一場“眾籌”藥物的自救運動

2022年6月，剛剛3歲的徐顥洋接受了一針特殊的藥劑，來治療他不幸患上的門克斯病。

門克斯病極其罕見——說是極其罕見，但每10~30萬名新生兒中就有一例，我國每年大約新增50位患兒。門克斯病現有的患者之所以稀少，是因為患兒通常3歲內就會死亡，目前全球僅有約100名患者。

這種罕見病目前沒有任何解藥，因此徐顥洋接受的這劑藥物已經不能用“珍貴”來形容了，而是堪比蓬萊玉枝、龍頭寶珠、無縫天衣這些傳說中的寶物——這是徐顥洋的父親徐偉耗時兩年，在創業藥企協助下研發的基因藥物，是治愈徐顥洋的希望。

徐偉沒有醫學背景，研發解藥的路上克服了無數困難，得到了眾多愛心人士的鼎力相助，是我國患者自救的先驅。然而我國還有許多罕見病患兒的家長，他們有著同樣的父愛與母愛，但是沒有足夠的條件自行研發藥物，他們有自救的機會嗎？

罕見病藥物的早期研發

在回答這個問題之前，我們要意識到，很多罕見病，尤其是疾病相關的基因與缺陷蛋白已經被確定的罕見病，在理論上是可以被治愈的。然而就像患者缺乏藥物，藥企也缺乏經費。這裡我們說的藥企不是大家耳熟能詳的輝瑞、默沙東等大藥企。在現代制藥生態中，上述大藥企主要關註後期開發與藥物銷售，藥物的早期研發（從提出科學思路到創造藥物進行臨床試驗），尤其是罕見病這樣的特殊疾病，主要由中小型的創業藥企進行。

這些藥企往往由經驗豐富的科學家領導，比如徐偉在開發基因藥物時就得到了雲舟生物的大力協助，其首席科學家藍田曾任芝加哥大學的生物學教授。但是這些高精尖小公司沒有能持續盈利的產品，需要依靠投資才能開發藥物。

創業藥企有技術，但需要經費開展研究；患兒家長沒有技術，但有一定的財力與無限的熱忱。是否存在將這供需雙方匹配的可能？

筆者曾經翻譯的《十億美元分子——追尋完美藥物》講述了創業藥企福泰制藥創業之初的波折，其續篇《解藥——走進制藥新世界》進一步記錄了他們如何真正開發出兩款上市藥物，切實挽救患者生命的故事，其中他們與患者組織囊性纖維化基金會合作研發的罕見病藥物堪稱商業價值和社會價值雙贏。

近期，筆者還閱讀了《Breath from Salt》，更詳細地了解了患者家長、患者組織在合作中的行動，補全了雙方合作的圖景。綜合閱讀《解藥》和《Breath from Salt》這兩本書，或許可以為如何研發罕見病藥物帶來啟發。

囊性纖維化的解救之路

囊性纖維化是歐美“較常見”的罕見病，每2000—4000名新生兒中約有一例，全球約有10萬名患者。患者的纖毛功能有缺陷，無法充分運動將異物“掃”出體外，因此患者可能死於氣道堵塞或者肺部感染。在1938年該病被首次記載時，患兒出生一年內就會夭折。到了20世紀50年代，雖然出現了檢測技術和抗生素，患兒的預期壽命也僅有10歲。

1955年，憂心忡忡的患兒家長們組建了囊性纖維化基金會，積極支持藥物研發，取得了不菲成就，據《解藥》所言，幾十年間，通過徒步募捐等方法，“他們募集了將近6億美元，投資於維持生命的先進治療技術，促進了一項又一項新發明誕生。這些針對癥狀的治療加起來幾乎讓患者的壽命漲了兩倍”。

到了1989年，囊性纖維化的基因及其編碼的蛋白CFTR由華裔科學家徐立之發現，為治愈這種疾病提供了理論基礎，這時患者的預期壽命剛超過25歲。又過了10年，患者的預期壽命卻沒有顯著提高，因為沒有藥企願意開發解藥。

圖1囊性纖維化患者不同年代的預期壽命（圖片來源https://knowablemagazine.org/）

時任基金會CEO的比爾決定不能再等了，基金會要主動尋找解藥。科學家內古列斯庫說：“我們知道CFTR是關鍵的缺陷蛋白，還知道它是個離子通道蛋白，更知道它哪裡出了問題，但是沒人去想辦法修復它，這令比爾很沮喪。其他人試圖去激活別的離子通道，然後利用炎癥反應來控制癥狀，或者試圖去控制囊性纖維化患者肺部的細菌，但這些都治標不治本。”

1997年，比爾聽說了那時還很新穎的“高通量篩選技術”，即使用先進技術，為缺陷蛋白大量篩選可能的解藥。他認為這個方向很有希望，因此與歐若拉生物（由華裔科學家，後來的諾獎得主錢永健創立）簽訂了一筆300萬美元的小項目。《Breath from Salt》記錄了患者家長弗萊斯納是如何促成這株幼苗如何成長為參天巨樹的：

弗萊斯納的孩子患有囊性纖維化，為了讓孩子得到更好的治療，他搬到了有囊性纖維化治療中心的西雅圖，並加入了總部同樣在西雅圖的微軟公司，後升至高層。像比爾一樣，他也因為解藥開發的停滯而焦急。1999年，他主動請纓，將比爾引薦給微軟創始人蓋茨，希望能為基金會爭取到一大筆捐款。

蓋茨給錢很大方，但想讓他給錢不容易。蓋茨能輕易看穿有瑕疵的項目，並將申請人“生撕活剝”，而且囊性纖維化這種基因疾病也和蓋茨基金會的目標不一致，他們更關註艾滋病、瘧疾等影響更大的疾病。比爾在福萊斯納的引薦下先見了蓋茨的父親老蓋茨，在兩個小時的討論後，比爾的專業與熱情打動了老蓋茨。兩周之後，囊性纖維化基金會得到了蓋茨基金會2000萬美元的捐款。蓋茨對福萊斯納的印象起到了關鍵作用，蓋茨在給後者的賀信中寫道“你的熱情和個人參與讓同為人父的我很感動”。

在蓋茨的捐款之外，囊性纖維化基金會另出資2700萬，共計4700萬美元，與歐若拉生物簽訂了一筆更大的藥物篩選合約，“是史上非營利機構與營利機構簽訂的最大一筆合同”。

尋找解藥是一場豪賭

2001年，歐若拉生物被福泰制藥收購，但福泰制藥並沒有立刻繼續與基金會的合作，因為藥物篩選隻是藥物開發漫長征程中的一小步，真正的藥物開發需要的投入多得多，而且與基金會的合作隻是歐若拉眾多項目中一個次要項目。

《解藥》記錄了福泰時任總裁薩托的分析：“歐若拉作為一家篩選公司，與基金會簽訂這樣的合約很合理。但我們能否再簽訂一項對制藥公司而言也同樣合理的合約？”她指的是基金會和歐若拉生物會將篩選結果分享給學術界，但福泰是制藥公司，不能讓潛在的對手白白獲得這些數據。

最後，福泰選擇與基金會繼續合作，除了因為基金會提供研發經費，還有其他益處。福泰前CFO奧德裡奇這麼解釋：“與藥企合作，我們經常在誰能得到多少藥物的經濟價值中拉鋸，75%的談判都是有關這些的，但和慈善機構合作你就不用考慮這些了。雖然華爾街會對你與一家大藥企合作激動，但（與非營利機構合作）是一種更便宜的融資方法。”

此外，制藥公司在競爭激烈的領域中（比如心血管、糖尿病）需要維持一支強大的銷售團隊來聯系患者與醫生以推廣自家藥物，這筆營銷支出巨大，甚至可能與研發支出持平。因此，如果囊性纖維化解藥被研發出來，那麼基金會便能聯系所有的患者，為藥企省下一大筆錢——當然，彼時用小分子藥物修復缺陷蛋白基本上僅存在於“科幻小說”中。

雙方的合作低調地進行了數年。2006年，福泰發現了一個有潛力的化合物，這既是機遇，也是對雙方關系的考驗：福泰當時的首要項目是丙肝，並沒有多餘的經費將這個化合物推向臨床，因此項目負責人奧爾森希望基金會能再出資2000萬美元。他回憶與比爾的會面：“比爾在那裡，十分生氣。他一直認為協議是‘基金會會贊助到這裡，之後就全靠你們了’，而我們這次來說‘呃，我們商量件事，我們需要些幫助’。”

比爾的難題有兩重，一是他是否要拿出這2000萬美元；二是福泰的化合物隻對罹患囊性纖維化一個小亞型的患者有效，這部分患者隻占患者總數的4%。這筆巨款是由所有患者家屬辛苦募捐而來的，卻隻可能幫助4%的患者，這是否合適？

但比爾與囊性纖維化基金會始終有一個信念：解藥一定存在，他們願意為了這個美好的願景做一切努力。

比爾的豪賭贏了。2012年，福泰的Kalydeco上市，盡管這個藥物本身隻能治療4%的囊性纖維化患者，但證明解藥是存在的。之後幾年中，基於這款藥物，福泰又推出了多款藥物，並在2019年推出了可以治療90%患者的Trikafta，基本治愈了囊性纖維化。

患者自救不限於“自”救

在這個過程中，囊性纖維化基金會不是被動地捐款，甘當藥企的提款機，而是主動地投資，成為藥企的持股人。基金會前後一共投資了1.5億美元，但他們享有產出藥物的權益。

2014年，Kalydeco上市後，他們將權益賣出，折現33億美元，哪怕從2000年算起，年化回報率也高達20%！他們將這個成功的模式稱為“風險慈善”，即用風險投資的方法支持有公共價值的項目，但像慈善一樣不要求回報——當然，有回報更好，這樣就能支持更多的項目。

與慈善機構不同的是，他們追求長期投資而不是立刻支持患者。這需要長期的共同願景：罕見病是可以治愈的。

囊性纖維化基金會從1955年成立到2019年找到解藥，歷經近70年，哪怕是從2000年歐若拉生物大規模篩選解藥算起也有20年，無數患兒逝去了，許多家長也放棄了，但是基金會的信念與願景一代代地傳承下來。其間，很多患兒家庭面臨巨大的精神壓力與經濟壓力，基金會本可以用自己雄厚的資金為他們提供更多的醫療援助，但是他們每年僅將5%的經費直接用於幫助患者，而將近80%的經費用於投資醫療項目，哪怕是“解藥”已經發現後依然如此，因為還有10%的患者因特殊的基因突變依然急需解藥。

基金會能這樣做並始終得到廣大成員的支持，正是因為基金會、患者、患者家屬堅信存在解藥，並願意投資這個長期目標——”功成不必在我”。