2005年將奧司他韋帶到中國的跨國藥企羅氏怎麼也不會想到，17年後，它攜帶新一代抗流感神藥瑪巴洛沙韋片“殺入”中國僅一年半後，再次因“專利”一事起了風波。
不過，唯一的區別是，這一次是劍拔弩張的沖突，而非合作。
2022年10月18日，羅氏發佈聲明，對於石藥歐意公司在瑪巴洛沙韋專利期內就申請仿制藥上市的行為，已經提起“專利鏈接訴訟”。一周前，石藥集團歐意藥業的瑪巴洛沙韋片仿制藥在國內獲批上市。
這一幕似曾相識，但17年前完全是另一個故事。
當年，世界多個國家為了預防可能到來的禽流感，都在提前囤積奧司他韋。羅氏的產能遠不能滿足急劇爆發的需求，但奧司他韋的專利到2016年才到期。因此，奧司他韋面臨被多國政府“專利強制許可”的境地——當在公共衛生需求和專利導致的供應不足時，“以公共利益為重，企業必須主動提早結束藥品的專利期”，這是全球多個國家的共識。
為避免專利被強制許可，在中國，羅氏主動將奧司他韋授權給東陽光等兩家中國藥企，這樣，羅氏還能有一定的收入。一度高達一粒30元的“達菲”（羅氏奧司他韋商品名）變成“可威”（東陽光奧司他韋商品名）後，4年後大賣60億，成為東陽光多少年來幾乎是唯一的“榮耀的烙印”。
仿制藥與創新藥打擂的場面、專利權的沖突，幾乎伴隨著半個醫藥發展史。沖突背後各種情緒揉雜，有的原研藥廠家，被超近道的仿制藥企搶奪市場倍感不公平；也有不斷延長專利期、享有高額利潤的原研藥企，導致藥價高企不下，百姓買不起藥。而激勵創新的藥監部門，和保民生降藥價的醫保部門，對於專利的認知也有區別。在不同的案例中，原研廠家有時是冤大頭，有時是剝削者；仿制藥企的角色則在“小偷”和“降藥價英雄”中轉換。
沖突的本質，上升到更高的層面，則分別代表著保護創新和促進公共健康的社會需求。隻要這兩種需求存在沖突，仿制藥與創新藥之間的專利之爭就不會消失。專利保護，是一場不斷在沖突中走鋼絲的遊戲。
在瑪巴洛沙韋的擂台上，已經有多家國內制藥企業花費大量時間、金錢和精力按規則對羅氏發起專利挑戰，但目前還沒有人挑戰成功。
而石藥歐意“不守武德”，跳過這一環節直接上市，對羅氏的威脅和侵略感不言而喻。另一方面，也讓大家感到匪夷所思，是什麼漏洞導致這一局面的出現？
有趣的是，在羅氏發出聲明一天後，另一起藥品專利糾紛有了結果。這起糾紛發生在美國，主角是當年和羅氏有過專利交集的東陽光，另一方是跨國藥企諾華制藥。美國法院宣判東陽光挑戰諾華原研藥專利成功，其仿制的芬戈莫德膠囊即將在美國上市。
東陽光的成功來之不易。當初多家藥企挑戰諾華原研藥專利失敗，紛紛退出，僅東陽光堅持庭審。在一審、二審敗訴後，東陽光取得了代價高昂的勝利——這很可能是它大賣60億奧司他韋後，第二個“高光時刻”。
而羅氏與石藥的糾紛，則更復雜一些。
石藥的尷尬：仿制容易銷售難
被羅氏和石藥爭來搶去的這款藥瑪巴洛沙韋，是一種新型抗流感病毒藥，全病程隻需服用一次。
在瑪巴洛沙韋上市前，風頭最盛的抗流感藥是奧司他韋。
近兩年，奧司他韋成就了東陽光的歷史性輝煌。從瑪巴洛沙韋身上，仿制藥企看到了下一個“藥王”的影子。
其實，石藥歐意此舉的爭議並不是在藥品專利期內仿制研發。專利法中有一項“Bolar例外”規定，如果目的是提供行政審批所需要的信息等，不視為侵犯專利權。
“Bolar例外”的本意是方便仿制藥企業申報，從而在專利期結束後可以第一時間上市仿制藥——隻要不是以生產經營為目的制造銷售專利產品，其實不算侵犯專利。
但“目的”的模糊之處，加劇了原研廠商的不安全感。既然藥品研發環節不能被視為侵權，專利藥廠商就無法在其他企業仿制研發階段解決紛爭，隻能等到仿制藥上市後再提起訴訟。
我國的專利糾紛訴訟是雙軌制，原研藥企和仿制藥企都可以主動出擊。原研藥企可以到法院起訴仿制藥企專利侵權，或向國家知識產權局提起行政裁決；仿制藥企業可以向國家知識產權局申請專利無效。兩條路可以同時進行，但兩個結果會產生交叉影響。
這樣往往是一地雞毛。糾紛發生的頻次很高，而且訴訟結果往往存在不確定性。敗訴的一方將承受巨大的經濟損失。
有沒有更經濟、更早地明確藥品仿制行為是否侵權的情況？當然有。中國在2021年7月4日已引入“藥品專利鏈接制度”——亦稱藥品專利早期糾紛解決機制。具體文件是由國家藥監局、國家知識產權局發佈的《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》（以下簡稱《實施辦法》）。
CDE受理石藥歐意瑪巴洛沙韋的時間是2021年7月1日——比《實施辦法》發佈提前3天，有可能避開了這一難題。不過羅氏在聲明中指出其已經提起專利鏈接訴訟，似乎又在暗示石藥歐意的藥品申請行為需要遵守藥品鏈接制度的規定。該藥品申請行為是否適用藥品鏈接制度，以及羅氏的起訴是否能夠獲得受理，還需待等待後續的進展。
如果在藥品專利鏈接制度下，石藥歐意按《實施辦法》的正當操作應該是：當化學仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時，應當對照已在中國上市原研藥品專利信息登記平台公開的專利信息，針對被仿制藥每一件相關的藥品專利作出聲明。
根據瑪巴洛沙韋專利情況，石藥歐意可以勾選第3類聲明，等羅氏專利到期再上市；或者勾選第4類聲明（即，羅氏專利應當被宣告無效，或者其仿制藥未落入相關專利權保護范圍）。
羅氏在聲明裡指出了可能存在的“貓膩”——原研瑪巴洛沙韋片於2021年4月獲得中國藥監局上市批準，而不到三個月後，歐意就遞交了仿制藥上市申請。
一般來說，仿制藥研發從立項到申報需要10~12個月的時間——本該十月懷胎，但不到三個月就把孩子生了出來。
唯一可能的是，歐意在原研瑪巴洛沙韋片在國內獲批前，就早早開啟了仿制藥研究。畢竟參比制劑也並不難尋——原研瑪巴洛沙韋片早在2018年先後在日本和美國獲批上市。紙包不住火，歐意遞交仿制藥上市申請開始，羅氏就多次就知識產權問題和歐意公司溝通。但看起來，羅氏的溝通，並沒有阻止石藥歐意仿制藥的上市。
這場專利戰才剛剛開始。
一位業內人士猜測，羅氏發佈聲明可能還有一個目的——提醒產業鏈上下遊，不要參與石藥歐意的生產、銷售。
不是每一家企業都有東陽光的好運氣，羅氏的“攻擊式防禦”，讓石藥歐意仿制藥的商業化前路未卜。
走鋼絲的遊戲
在保護原研藥企的創新性、仿制藥企的反壟斷作用和公眾的利益之間盡量平衡，是多個國家藥品專利法規的反復考量，在不同時期、不同條件下可能各有側重。
在過去，中國的相關法規曾經更有利於促進仿制藥發展。這主要是考慮到公共健康的需求：加快仿制藥上市的速度，可以讓更多民眾更快得到藥品供應、享受到藥價下降——而不是隻能選擇價格高昂的原研藥。
不過，專利法規如果更鼓勵仿制藥發展，在短期內提高一些藥品可及性的同時，也給創新藥企的積極性帶來較大損害，長期來看，並不利於公共健康。
專利保護期通常是一款藥品盈利的黃金期。由於新藥研發的過程十分漫長，為防止技術信息泄露，部分關鍵專利需要在研發早期申請，保護期一般為20年。而等藥品上市，專利保護期經常就不足10年了。實際操作中，如果這一保護期由於種種原因再縮短，對藥企創新的積極性會有較大打擊。
最近的一個知名案例是衛材公司原研的肝癌一線用藥侖伐替尼（商品名樂衛瑪）。2018年，這款藥物在中國獲批。第二年年初，已有兩家仿制藥企開始其仿制藥的BE試驗。
2021年10月，在華上市僅僅三年後，樂衛瑪的專利全部過期或經仿制藥企申請被判定無效。之前已獲批上市的四款仿制藥，迅速開始正式銷售。很快，更多的仿制藥企跟進。
隨後，侖伐替尼出現在2022年年初公佈的集采名單上。此時，這種藥物已有近10家企業的產品獲批，原研藥企衛材面臨著極度激烈的競爭，不得不下調價格。銷售黃金期短到了不可思議的地步。
在一款創新藥專利到期前就開始其仿制藥的試驗，其實並不算破壞規則，即中國在2008年第三次修改《專利法》時，引入的“Bolar例外”條款。
巧合的是，起源於美國的“Bolar例外”條款，正是出自一家仿制藥企與羅氏的專利糾紛。
上世紀80年代初，仿制藥企Bolar公司試圖成為羅氏一款安眠藥在美國的首仿。為了趕進度，在羅氏相關專利在美國到期6個月前，Bolar公司從其他國家獲取了少量該藥品，做試驗來搜集報批所需數據，並因此被羅氏告上法庭。最終， Bolar公司被判侵權。
這一判決當時引起了社會巨大轟動，多個仿制藥企對這一結果進行了大規模遊說。“Bolar例外”條款，就是仿制藥企遊說的成果：1984年，美國國會頒佈了《鼓勵藥品市場競爭的法案》（Hatch-Waxman法案），允許仿制藥企在原研藥專利到期前就進行臨床實驗、收集FDA審批所需數據。
但美國並未因此放棄保護創新，同樣出自Hatch-Waxman法案的是：
其一，藥品審查部門和專利機關之間的藥品專利鏈接制度。這一制度將仿制藥審批與原研藥專利權狀態相聯系，使仿制藥的註冊審批必須考慮原研藥的專利情況。
其二，藥品專利期限延長制度。如果一款原研藥在獲得專利後，由於FDA審批要花時間，無法立刻上市，這種情況下可以延長專利的保護期限。因此，原研企業抱怨“20年的專利期，其中十幾年都花在藥品臨床試驗和政府審批上，上市後幾年就過了專利期，根本收不回成本”的局面，也得以緩解。
顯然，Hatch-Waxman法案致力於平衡原研藥企和仿制藥企的利益，明確了雙方博弈的規則。這套制度至今仍在使用，除了美國之外，歐盟和日本也在使用。
中國應該如何選擇？
2015年之前，中國以仿制藥為主。雖然大量海歸人才已紛紛回國創業多年，中國創新藥開始有了初步的發展，但此時，藥品專利問題並非是醫藥產業中亟須解決的迫切問題。專利管理屬於知識產權局，藥監局並不參與。
2015年，畢井泉擔任國家藥監局局長後，開啟了一系列藥審改革，直接在政策層面上促成了一場持續數年的中國創新藥的輝煌。2015年的44號文，是藥審改革的“破局”，主要解決藥品審批歷史積壓和提高仿制藥生產的標準問題。
雖然44號文對於中國創新藥的發展具有革命性的開創意義，但主要圍繞新藥評審、推進創新藥的研發的政策，是2年後發佈的42號文——《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新意見》。
一度，政策出台過程中，想要參考美國、歐盟和日本都采用的鏈接知識產權部門和藥監部門的“藥品專利鏈接制度”。
但當時在收集企業意見的過程中，發現仿制藥企和創新藥企意見不一致。中國仿制藥企不贊同“專利期補償”，他們提出的理由是“專利大多被外國藥企掌握，中國企業很難突破，最終藥價降不下來”。而創新藥企需要“專利期補償”。
這個爭議，在2017年42號文出台時並未解決。但在文件中明確提到了“探索專利鏈接”、試點“專利補償”，為進一步解決這一問題留下了空間。
當2018年3月機構改革後，知識產權局劃分到原市場總局，畢井泉開始擔任市場總局的黨組書記。5月份，國務院修訂專利法就藥品專利問題征求市場總局意見，最終在市場總局的堅持下，專利鏈接、專利補償，寫進專利法。
2021年6月新《專利法》開始實施。同年7月4日，藥品專利鏈接制度實施。次日，藥品專利鏈接制度涉及的行政管理辦法、訴訟程序以及行政裁決程序陸續發佈。
如今，與美國相比，中國的藥品專利制度仍然稍稍側重仿制藥一些。例如，在美國，首個挑戰專利成功並首個獲批上市的仿制藥，將享有180天的市場獨占期。按照中國現行規定，首仿藥的市場獨占期為12個月——是美國的2倍。
如何鼓勵和促進仿制藥上市、讓患者盡快使用上更便宜的藥，同時又保護原研藥創新、讓更多疾病得到更好的治療？這是一門平衡的藝術，也是全世界面臨的難題。
