歐洲近60%的成年人和近三分之一的兒童超重或肥胖（見go.nature.com/3bsIjrd）。除了生活方式幹預外，有效的減肥療法大多包含手術，因此需要新的、侵入性更小的策略。
一種被稱為棕色脂肪組織（BAT）的脂肪作為減肥幹預的目標是當前的興趣熱點，因為它通過釋放線粒體內儲存的能量，並將其轉化為熱量來燃燒卡路裡——這一過程被稱為產熱作用[1，2]。有證據表明，BAT的活性與減輕體重和改善代謝健康有關[1]。Niemann等人[3]在《自然》上概述了一種此前未知的調控通路，掌管BAT活性，可能被用作治療性減肥的靶點。
作者首先將小鼠置於熱中性溫度（不需要消耗額外能量就能維持體溫的環境溫度）。此環境抑制BAT中的脂肪細胞的活性，並通過細胞凋亡誘導其死亡。Niemann和同事觀察到，細胞凋亡導致附近棕色脂肪細胞形成並激活；這些脂肪可能來自一種不同類型的脂肪細胞，稱為白色脂肪細胞，或者來自棕色和白色脂肪細胞的前體細胞。因此，新的棕色脂肪細胞有效地取代了死亡的脂肪細胞。
Niemann等人進而研究死亡的BAT釋放出了什麼信號來引起這種效應。對死亡細胞的分析表明，在凋亡過程中釋放的300多種代謝產物中，嘌呤這種特殊分子最為豐富。研究人員測試了三種嘌呤觸發BAT激活的能力，並確定其中一種嘌呤類分子，肌苷，可能是主要的效應因子。
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作者發現肌苷通過與相鄰細胞表面的兩種嘌呤受體蛋白（A2A和A2B）結合而起作用。這激活了一個稱為PKA-cAMP級聯信號通路，誘導棕色脂肪細胞的形成和激活。研究人員還證明，給肥胖小鼠註射肌苷能增加BAT的活動和整體能量消耗，甚至能導致體重減輕。
為了進一步分析上述通路，Niemann和同事們研究了肌苷轉運蛋白是如何調節細胞外肌苷濃度的。轉運蛋白將肌苷通過細胞膜運送到現有的棕色脂肪細胞。他們發現，蛋白Ent1是肌苷攝取的重要調節因子。因此，他們通過基因工程使小鼠的脂肪細胞中缺乏Ent1，並發現與對照組相比，這些動物細胞外肌苷水平增強，BAT激活增加，總體能量消耗更高。相應地，使用一種名為雙嘧達莫（dipyridamole）的藥物可以抑制Ent1，從而增強野生型小鼠的BAT活性和能量消耗。最重要的是，一項人類基因分析表明，與沒有這種變異的人相比，一種特殊的ENT1變異（Ile216Thr）與較低的體重和更好的代謝健康有關。
綜上所述，這些結果表明，通過Ent1介導肌苷進入細胞限制了褐色脂肪細胞可利用的胞外肌苷池，維持了產熱脂肪細胞的總體數量。當細胞死亡時，肌苷的釋放作為“取代我”的信號，導致棕色脂肪細胞的形成和激活，並伴隨能量消耗的增加（圖1）。
圖1 |棕色脂肪組織（BAT）的調節通路。棕色脂肪細胞將能量轉化為熱量。Niemann等人[3]提供的證據表明，這一產熱過程是由肌苷分子調控的。在正常的BAT中，細胞外肌苷水平通過蛋白Ent1維持，該蛋白將肌苷轉運入棕色脂肪細胞。但如果細胞凋亡——如從寒冷環境轉移到溫暖環境時——肌苷就會被釋放出來。它與鄰近細胞上的A2A和A2B受體蛋白結合，觸發新的棕色脂肪細胞的形成（圖中未顯示）並激活產熱，從而增加能量消耗。
到目前為止，人們對正常情況下產熱脂肪組織的維持和其總體豐度的調節，以及其對能量代謝的貢獻知之甚少。研究表明，去除小鼠體內的棕色脂肪組織[4]可以觸發身體其他部位的產熱脂肪細胞的形成，這表明機體確實可以控制這些細胞的總數。肌苷可能是一種信號，通過介導褐色脂肪細胞的形成以應對環境因素。
考慮到肥胖流行的嚴重性，新減重策略的發現十分必要。一個潛在的治療分支涉及到像GLP1這樣的腸道小分子，它主要通過限制能量攝入來驅動減肥[5]。但令人擔憂的是，這種限制可以通過整體能量內穩態的降低來補償。在此背景下，調節BAT功能的分子的作用得到了重視。事實上，一些分子已經被證明可以控制BAT[6，7]的活性。現在，肌苷也來到了台前。
Niemann等人發現的通路具有快速的響應時間（15分鐘），這使得它作為藥物靶點具有高度的多功能性。但這也意味著這一途徑可能必須受到嚴格調控，以限制能量消耗。作者觀察到的Ent1的大量表達確實表明肌苷攝取可能是維持能量消耗在正常水平的關鍵。這一途徑可以影響一個人的基礎代謝率（執行維持生命功能所消耗的熱量），而這一比率在個體之間存在很大差異[8]。也許ENT1基因的某些突變使人有較高的基礎能量消耗傾向。那些具有Ile216Thr突變的人是否從基礎代謝率的增加中獲得代謝益處，是未來研究的一個關鍵問題。
另一個問題是，肌苷的作用是完全通過A2A和A2B信號介導的，還是部分由Ent1誘導的攝取引起的胞內肌苷含量變化導致的。在後一種情況下，肌苷可以作為代謝化合物合成的前體[9]，而不是信號分子。同樣，應該註意到Ent1也轉運其他化合物。雖然Niemann及其同事的數據表明肌苷是BAT誘導的主要調節因子，但不能排除其他Ent1底物是A2A和A2B的激活因子的可能性。
肌苷也可能在BAT中發揮免疫調節作用，參與減肥通路。它已被證明在其他幾種細胞類型中具有免疫抑制作用[10]。此外，Niemann等人發現，紫外線照射可觸發內皮細胞（在BAT中排列血管）釋放肌苷。肌苷可能通過多種途徑影響BAT的微環境，從而間接影響組織功能。
最後，在考慮如何利用這一途徑治療肥胖之前，還需先解決一些關鍵問題。首先，BAT的激活由交感神經系統驅動，交感神經系統也會增加心率和血壓，這兩個因素與罹患心血管疾病的風險有關。此外，心臟中A2A的激活會增加基礎心率[11]。而且，肌苷是尿酸鹽的前體，參與痛風和類風濕關節炎的發展，有充分證據表明，這些都是肥胖的合並癥。如果要用肌苷介導的BAT激活安全對抗肥胖，降低這些風險非常重要。
參考文獻：
1. Becher， T.et al.Nature Med.27， 58–65 (2021).
2. Sun， W.， Modica， S.， Dong， H. & Wolfrum， C.Nature Metab.3， 751–761 (2021).
3. Niemann， B.et al.Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-022-05041-0 (2022).
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6. Carpentier， A. C.， Blondin， D. P.， Haman， F. & Richard， D.Endocr. Rev. https://doi.org/10.1210/endrev/bnac015 (2022).
7. Wolfrum， C. & Gerhart-Hines， Z.Science375， 1229–1231 (2022).
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9. Shabalina， I. G.， Jacobsson， A.， Cannon， B. & Nedergaard， J.J. Biol. Chem.279， 38236–38248 (2004).
10. Allard， B.， Allard， D.， Buisseret， L. & Stagg， J.Nature Rev. Clin. Oncol.17， 611–629 (2020).
11. Boknik， P.et al.Front. Pharmacol.11， 627838 (2021).
原文以A ‘replace me’ signal from dying brown fat fires up weight loss為標題發表在2022年7月12日《自然》的新聞與觀點版塊上
