肺癌是全世界第二大癌癥，僅2020年，就有180萬肺癌患者死亡，新增220萬確診病例。同時，肺癌也是最常見的、主要致病原因已知並且可以預防的癌癥。盡管如此，關於肺癌的病因仍有一些謎團尚未解開。為什麼有些重度煙民能夠免於肺癌的厄運？又為什麼有些人從不吸煙煙卻不幸患上了肺癌？
今年四月發表於《自然·遺傳學》的一項研究發現，有些吸煙者的DNA似乎“適應了”香煙中的致癌物質，而這有助於避免危險的致癌突變發生。[1]
文章作者、來自紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）的研究者稱：“煙癮越重並不對應突變負荷（mutation burden）越高。我們的數據顯示，有些人雖然是重度煙民，但卻存活了很久，因為他們的機體有辦法抑制突變的積累。這些人應該是擁有很高效的DNA損傷修復系統，或者能夠對吸煙過程中進入人體的物質進行解毒。”
這個解釋能夠回答前一個問題，但後一個仍待解答：為什麼全世界每年有成千上萬從不吸煙的人確診肺癌？
一、非煙民的肺癌
在西方，吸煙可以解釋80%~90%的肺癌成因。如果所有的煙民都放棄吸煙習慣，高收入國家的絕大部分肺癌是可以避免的，雖然這樣的情況不太可能發生。另外兩項主要病因已知的常見癌癥是皮膚癌和宮頸癌，後者的罪魁禍首是人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV），所以通過接種疫苗，宮頸癌幾乎可以完全預防。
但肺癌不一樣。世界上的不同地方，肺癌的流行病學特征、臨床特征與生物學特征有著驚人的差異。在美國，每年有近24萬例確診、13萬例死亡，男性和女性的肺癌發生率大致相當，且都在下降。而在中國，兩性中的肺癌發生率都在升高，而且男性的肺癌發生率大約是女性的兩倍。
在西方國家，大部分肺癌與吸煙有關。但據估計，全世界范圍內約有15%的男性和53%的女性肺癌患者從不吸煙。
圖1 六位不吸煙的肺癌患者的胸透，紅色標出癌組織的位置。丨圖片來源：衛報
不吸煙者的肺癌往往歸屬於腺癌（adenocarcinoma），即腺體組織癌變形成的惡性腫瘤，可發生於肺部、乳腺、前列腺、結腸等部位，主要見於女性及東亞人中。相比之下，吸煙者中發生的肺癌最常見的是鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）和小細胞癌（small cell carcinoma），前者是鱗狀上皮細胞癌變形成的惡性腫瘤，如皮膚癌，後者則因為癌細胞在顯微鏡下看起來小而圓得名。
如果把“從不吸煙者的肺癌”看作一個疾病類別（lung cancer in never smokers，簡稱為LCINS），這類疾病在“最常見的致死癌癥”中排名第7位，在“最常發生的癌癥”中排第11或第12位。
四十多年來，科學家一直在尋找有哪些環境風險因素可以解釋從不吸煙的人是怎樣得上肺癌的。潛在的因素包括被動吸煙、暴露在室內的氡氣中、暴露於煤炭或其他燃料燃燒形成的廚房煙氣（特別是在低收入國家）、各種空氣污染、已有肺部疾病、激素與生殖方面的因素（可能可以解釋為何從不吸煙的女性卻更常罹患肺癌）、遺傳易感性等。其它潛在風險因素還包括石棉和致癌的病毒。
盡管許多研究已經調查過了這些因素，但它們的作用似乎都比較弱，不太可能解釋大部分病例。
二、環境與遺傳
2012年有一篇關於“從不吸煙者的肺癌”的流行病學綜述，結論部分寫道：“無論如何，大部分非吸煙者的肺癌無法確定地與已知環境風險因素相關聯，這說明我們亟需更多針對這一領域的流行病學研究。”[2]
盡管還沒有找到有說服力的環境風險因素，但有一些研究給我們帶來了新的、具有潛在臨床應用價值的啟示，主要是檢查分子標記、關於驅動腫瘤發展的突變的研究。已有證據顯示，“從不吸煙者的肺癌”是一種具有獨特分子和遺傳特征的疾病。
化學誘變劑是一類對DNA起作用，改變其結構並引起遺傳變異的化學物質，而癌癥的產生一般是由於誘變劑結合到了DNA上重要的基因，這些基因包括抑癌基因、原癌基因以及參與DNA修復的基因。如果DNA損傷沒有被修復，那麼遺傳物質就會發生永久性改變，細胞會繼續分裂，形成一個克隆（clone）——具有相同遺傳物質的細胞群體，進而發展成為一個完全型的腫瘤，也就是臨床上認定的腫瘤。煙草的煙氣中含有超過60種誘變劑，這些誘變劑會結合在DNA上面，並引入化學修飾，形成一個具有特別突變印記（mutational imprint）的肺癌基因組。
然而，究竟是哪個/哪些特定的突變能夠解釋吸煙的強致癌作用？找到答案並非易事。文章開頭提到的那項近期來自阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的研究[1]采用了一種新的方法，來鑒定一類肺癌易感細胞的前體細胞（即肺基底上皮細胞）。
值得一提的是，在吸煙者中，患沒患肺癌，正常肺組織的突變數也沒有什麼區別。所以，我們仍然不清楚到底是哪些吸煙相關的突變決定了誰會得肺癌。另外，遺傳的易感性必然也起著舉足輕重的作用，因為大部分吸煙者並不會得肺癌。
三、為什麼亞洲人更加易感？
大家很早就認識到，在亞洲，肺癌的流行病學特征跟在西方看到的不一樣。亞洲女性的吸煙率比亞洲男性低很多，並且女性的肺癌往往屬於發生在肺外周的腺癌，不同於發生在主支氣管的鱗狀細胞癌和小細胞癌。
所以，發生在吸煙者身上的肺癌和發生在從不吸煙者——特別是東亞女性——身上的肺癌，看起來具有兩種截然相反的特點。對於吸煙者，我們找到了一種強致癌物，但是它具體如何引起癌癥還不清楚。而對於從不吸煙者，大部分病例中我們能找到驅動癌癥發生的突變（註：驅動突變是指導致癌癥出現和發展的遺傳物質改變），但環境因素的證據要麼沒有，要麼很弱。
圖2 不同時期從不吸煙者得肺癌的百分比。[3]
有其它研究找到了吸煙者肺癌和“從不吸煙者肺癌”在基因組標志特征上和驅動突變上有許多驚人的不同之處。[4]例如，抑癌基因TP53的突變在吸煙者肺癌中更常見；癌基因KRAS突變在吸煙者肺癌中常見，但在“從不吸煙者肺癌”中罕見（43%相比0%）。相反地，EGFR（即epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體）突變在“從不吸煙者肺癌”中常見，而在吸煙者肺癌中罕見（在一項大規模研究中的數字是54%相比16%）。
另外，一些采用二代測序技術的研究[4]顯示，在吸煙者中，涉及蛋白質編碼區的突變總數相比從不吸煙者顯著更高（中位數為209個相比18個），這代表從不吸煙者的突變發生率要低90%。
總體來說，從不吸煙者的肺癌中找到的遺傳物質改變數目更少。這一事實意味著，這些突變大部分可能參與了癌癥發生過程。出於這個原因，研究者認為，從不吸煙者肺癌可能提供了“一個相對富集並且容易確認的肺癌驅動突變集合”。
在不同人群和地理區域中，研究者均發現“從不吸煙者肺癌”中更經常出現EGFR突變[4]。EGFR（epidermal growth factor receptor）是表皮生長因子受體，它同時也是一個酪氨酸激酶（TK），因此也簡寫成EGFR-TK。正常的EGFR是在結合表皮生長因子（EGF）之後才會被激活，而發生激活性突變的EGFR不需要結合表皮生長因子，就能一直處於激活狀態。研究人員做了許多隨機化臨床試驗來比較各種EGFR-TK抑制劑作為化療藥物的效果。經過對帶有EGFR-TK突變病人的臨床試驗，科學家已經確立了抑制劑對於EGFR-TK突變陽性的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者可以作為標準一線治療藥物。這款藥物的名稱是厄洛替尼（erlotinib，商品名Tarceva），帶有EGFR-TK突變的病人大約有60%的概率會對厄洛替尼起反應。
兩位參與治療“從不吸煙者肺癌”的研究者在文章的結論部分寫道，“隨著測序技術的發展及其費用的降低，在不遠的將來，我們將有可能主要以分子靶向的療法來治療晚期的‘從不吸煙者肺癌’，並且像治療慢性髓樣白血病（chronic myeloid leukemia，CML）和胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）那樣實現對這類肺癌的長時程控制。”[4]
盡管有了這些進步，但我們還是要強調，肺癌的突變整體情況很復雜，而且這些癌癥有可能發展出對一線治療的抗性。因此，還有許多工作聚焦於新的靶向治療，多種藥物聯用以及免疫療法作為補充。
四、肺癌研究的關鍵點
首先，像二手煙、氡氣、石棉這類難以測量或細微的因素，要對它們進行流行病學研究，應該應該聚焦於可靠的、一生從未吸煙的人上。因為吸煙確實是很強的肺癌風險因素，吸煙引起肺癌的風險比石棉要高得多。
由於我們對“從不吸煙者肺癌”的病因知之甚少，可能會存在一種傾向，會高估已經研究過的潛在風險因素之間的關聯，高估它們的重要性，而不是承認這些研究的發現不太可能解釋大部分“從不吸煙者肺癌”。
關於被動吸煙，法國的一項研究[5]檢驗了從不吸煙者和吸煙者肺癌相關的主要突變，並沒有找到被動吸煙與一生從不吸煙的肺癌患者中“類吸煙者突變特征譜”的明確關聯。因此，他們下了這樣的結論：僅被動吸煙似乎不足以確定一個肺癌的體細胞突變特征譜。
其次，刻畫吸煙者肺癌和從不吸煙者肺癌中惡性轉化機制上的共同點和不同點，對理解惡性轉化過程和癌癥演進機制有幫助。某些突變不會同時存在，這一特性可以強有力地論證曾吸煙者和從不吸煙者肺癌具有不同的遺傳學途徑。
再次，尋找“從不吸煙者肺癌”的主要致病因素很難，這提醒我們，對於許多種癌癥，盡管有了五十年的流行病學研究，我們仍然未能找到許多常見癌癥的致病因素，也就是說我們還無法預防這些癌癥。包括結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腦癌、白血病等。
這說明準確找到癌癥的外在致病原因是多麼困難。而我們發現了吸煙是得肺癌的原因、感染人類乳頭瘤病毒是得宮頸癌的原因，則是值得提出的例外。
也就是說，我們看到，識別出那些導致特定癌癥的驅動突變，能引導我們開發出有效的靶向療法，從而大大延長患者的生存時間。這些療法代表了人們長期尋求的、治療嚴重癌癥的重大進展。而這些進展與確定癌癥成因是相互獨立的。
參考文獻
[1] Huang， Z.， Sun， S.， Lee， M.， Maslov， A. Y.， Shi， M.， Waldman， S.， Marsh， A.， Siddiqui， T.， Dong， X.， Peter， Y.， Sadoughi， A.， Shah， C.， Ye， K.， Spivack， S. D.， & Vijg， J. (2022). Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking. Nature genetics， 54(4)， 492–498. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w
[2] McCarthy， W. J.， Meza， R.， Jeon， J.， & Moolgavkar， S. H. (2012). Chapter 6: Lung cancer in never smokers: epidemiology and risk prediction models. Risk analysis : an official publication of the Society for Risk Analysis， 32 Suppl 1(Suppl 1)， S69–S84. https://doi.org/10.1111/j.1539-6924.2012.01768.x
[3] Ou， S. H.， Ziogas， A.， & Zell， J. A. (2009). Asian ethnicity is a favorable prognostic factor for overall survival in non-small cell lung cancer (NSCLC) and is independent of smoking status. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer， 4(9)， 1083–1093. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3181b27b15
[4] Subramanian， J.， & Govindan， R. (2013). Molecular profile of lung cancer in never smokers. EJC supplements : EJC : official journal of EORTC， European Organization for Research and Treatment of Cancer … [et al.]， 11(2)， 248–253. https://doi.org/10.1016/j.ejcsup.2013.07.004
[5] Couraud， S.， Debieuvre， D.， Moreau， L.， Dumont， P.， Margery， J.， Quoix， E.， Duvert， B.， Cellerin， L.， Baize， N.， Taviot， B.， Coudurier， M.， Cadranel， J.， Missy， P.， Morin， F.， Mornex， J. F.， Zalcman， G.， Souquet， P. J.， & BioCAST/IFCT-1002 study investigators (2015). No impact of passive smoke on the somatic profile of lung cancers in never-smokers. The European respiratory journal， 45(5)， 1415–1425. https://doi.org/10.1183/09031936.00097314
[6] Couraud， S.， Zalcman， G.， Milleron， B.， Morin， F.， & Souquet， P. J. (2012). Lung cancer in never smokers–a review. European journal of cancer (Oxford， England : 1990)， 48(9)， 1299–1311. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.03.007
編譯自https://geneticliteracyproject.org/2022/06/14/unraveling-the-mystery-of-who-gets-lung-cancer-and-why/#
