最近網上一個非常熱門的醫學名詞是肺結節。突然間好像很多人都查出了肺結節，關於為什麼會“得”肺結節也是各種猜測。那麼肺結節是什麼？什麼原因會導致肺結節？肺結節對身體有危害嗎？發現了肺結節該怎麼辦，需要治療嗎？該怎麼預防？……本文將回答所有關於肺結節的非臨床問題。
肺結節：來自醫學影像的發現
肺是人體呼吸系統的關鍵組成部分，也是非常重要的器官。普通人可能會聽說很多肺部的疾病，還都很可怕，肺癌更不必說了，它是中國發病率最高、致死人數最多的一種癌癥。一項研究結果稱，中國2022年估計將新增近90萬例確診肺癌，同時會有約70萬人死於肺癌，這兩個數字在所有癌癥中分別占比20%與30%[1]。
肺癌是什麼？是癌細胞在肺部不受限制的增長。不少人也會因此對肺結節異常恐懼——好好的肺上長出了結節，以後是不是就成肺癌了？很多肺結節查出來的原因還是做肺癌篩查，更讓人聽了害怕：我是來做肺癌早篩，這查出東西來還能是好事嗎？
在此，我們不得不先陳述這樣一個結論：對肺結節的這些恐慌都沒有必要。
肺結節（pulmonary nodule）是指肺部直徑大小3厘米以下類圓形或不規則的病灶，在醫學影像比如CT上顯示為不透明的陰影。這裡的直徑定義非常關鍵，一旦大於3厘米那就是屬於肺部腫塊（lung mass）。
參考肺結節的定義要註意兩點：
一，肺結節本身不是一種疾病，也沒有絕對對應某種疾病。從病理上來說，它確實是肺部組織的異常增生；但實踐中的肺結節是一種“影像異常”，是利用醫學影像手段觀察到組織增生表現出來的影像異常，不對應某個具體的疾病。二，因為肺結節從定義上來說就是非常小的組織增生，即使其背後的發生機制很可怕，比如是癌變（實際上絕大多數都不是），也會是在非常早期的發現，處理上可以有很多種選擇以及回旋餘地。
作為不能絕對對應某個特殊疾病的醫學影像發現，很多原因都會導致肺結節的出現。普通老百姓聽說自己查出來肺結節，感到非常可怕，不知道該怎麼辦，其實醫學界對肺結節也很頭大，因為查出來等於是發現了一個現象，不知道現象背後的原因，很難處理也不容易和病人解釋。
那怎麼辦呢？醫學界的處理辦法是把風險控制和探索原因結合在一起。這是什麼意思？
想象一下，體檢者如果被告知有肺結節，會想知道什麼？當然是“為什麼我會有肺結節”以及“危不危險”。如果醫生光告訴你不危險，卻說不出原因，很多人可能還是很難放心。
但醫生的思路不一樣：能造成肺結節的潛在原因很多，到具體個案，有些原因還屬於既難以排除也不好確證，所以更重要的是把那些對健康危害高的肺結節原因給排查清楚。比方說如果是早期的癌變，那這個肺結節的背後原因就非常危險了，所以要把是不是癌變給搞清楚。可如果是過往肺部感染留下的疤痕，那就不需要搞得特別確鑿。
可以這麼說，把真正對人體有危險的疾病都排除後，都不用去追究某個個案裡肺結節是什麼原因導致的。這就是“把風險控制與原因追尋結合起來”。
不是隻有腫瘤才會導致肺結節
如前文所言，肺結節可以有多種成因，而在處理上需要結合每個原因代表的實際健康風險。我們可以大致看看哪些原因可以造成肺結節。
醫學影像發現肺結節，一般都是在X光或CT上發現，二者原理類似，組織密度不同在這些成像上就會有差別。大家都知道X光能拍出人體的骨骼，就是因為骨骼的密度和周圍的肌肉組織等不同。肺結節能在成像上看到也是類似的原理，結節位置的組織密度和正常的肺部組織不一樣，就在影像上顯示成“異類”了。要問哪些原因可以導致肺結節，其實是在問哪些情況可能導致肺部出現組織密度異常。
一個很常見的原因是感染。肺部發生感染後會產生炎癥反應，就會導致組織密度發生變化。感染消退後也有可能留下“疤痕”。感染後產生肺結節的經典例子是肺結核：肺結核感染能在肺部引發一種叫肉芽腫性發炎（Granulomatous infections），即人體免疫系統沒法徹底清除掉結核桿菌，引發長期炎癥反應，在這種情況下巨噬細胞會把炎癥的位置團團圍起來，形成一個肉芽腫[2]。在影像上，這種肉芽腫就會表現為肺結節。
顯然，肺結核可以引發肉芽腫性發炎，但並非肉芽腫性發炎就是肺結核，其它細菌、真菌也有可能引起肉芽腫性發炎。另外，一些寄生蟲感染也會導致肺結節，比較典型的是細粒棘球絳蟲屬的幼蟲引發的棘球蚴病以及衛氏肺吸蟲導致的肺吸蟲病[3]。
總之，我們可以概括說：感染以及感染引發的炎癥反應可以造成肺結節。
炎癥反應也並非隻有感染才能引發。一些自身免疫性疾病，類風濕性關節炎、肉芽腫性血管炎等也會導致炎癥[3]。還有一種疾病叫結節病，也叫類肉瘤病，也會導致發炎細胞不正常聚集，形成肉芽腫，該病的成因現在還未完全厘清[3]。
別看上面這些要麼是炎癥，要麼是感染，但具體的炎癥原因、感染原因可是非常之多。不過大部分遇到肺結節的人擔心的應該不是這些，而是憂慮這是不是腫瘤。
在肺部的腫瘤也會表現為影像學上的異常。但腫瘤也可以分為很多種，它可以是良性的，也就是說這個腫瘤就是呆在原地的組織異常增生，不會入侵周圍組織，也不會發生遠端轉移。當然也有惡性的腫瘤，即癌癥。不過，在肺部發現的腫瘤不一定就是肺部原發的，也可能是其它地方的癌癥，肺部觀察到的影像異常是癌細胞發生了肺部轉移。
肺結節的危險程度與分類
有那麼多種原因可以導致肺結節，哪些是需要我們擔心的呢？或者說如果發現有肺結節，哪種成因需要我們特別警惕？
如今絕大部分人發現自己有肺結節，都是在身體沒什麼病癥的時候，做醫學影像檢查發現的。換言之，影像上發現肺結節是身體唯一的異常。如果一個人有自身免疫性疾病、寄生蟲感染，或者正處於細菌、真菌嚴重感染階段，怎麼可能除了肺結節卻沒有其它癥狀呢？
當你因為這些癥狀就醫，醫生就會判斷為“有XXX癥狀，影像顯示肺部有結節，可能是XXX疾病”，而不是“影像顯示肺結節，原因待查”。
因此，如果我們是作為普通健康人群，在篩查時檢測出肺結節，那麼我們實際面對的肺結節成因主要就是： ①過往感染炎癥留下的疤痕，②或現在發生的輕微炎癥與感染，③良性的組織增生，④以及潛在的惡性腫瘤。這裡面真正對健康有嚴重威脅、需要我們想辦法確定的隻有惡性腫瘤。
這也就是為什麼如今檢查出肺結節後的醫學處理都是排查腫瘤。此外，肺結節的定義大小不超過3厘米，僅有肺結節的情況下也往往不會是晚期惡性腫瘤。正是基於排查肺部腫瘤的思路，醫學界對肺結節做了進一步細分，針對不同的細分情況，來確立是否需要去排查以及如何排查。
肺結節的細分依據是“醫學影像上能看出什麼”：一個是結節的模樣，一個是結節的大小。肺結節處的組織密度和正常肺組織不一樣，這種不一樣也可以有不同的表現形式，造成具體的影像在外觀上不同。基於肺結節密度差異導致的外觀差異就引出了三個種類[4]：
1. 實性結節 (solid nodule)：全部是軟組織密度的結節，密度較均勻，裡面的血管及支氣管影像被掩蓋；
2. 磨玻璃密度結節(ground glass nodule， GGN)：結節影像模糊，密度比周圍肺實質略增加，但裡面血管及支氣管的輪廓尚可見；
3. 部分實性結節 (part-solid nodule)：裡面既包含磨玻璃密度又包含實性軟組織密度的結節，也就是密度不均勻。
許多人可能聽聞過“磨玻璃結節”的大名，深感恐懼，有些人甚至把它和肺癌劃等號。其實按三種結節的惡性概率來看，部分實性結節＞磨玻璃密度結節＞實性結節。在較早進行肺癌篩查的美國，曾有一項研究顯示，63%的部分實性結節、18%的磨玻璃密度結節與7%的實性結節是惡性[5]。不過大部分肺結節都是惡性概率最低的實性結節。
除了外觀評判外也要考慮結節的大小，越大的結節惡性風險越高，越小則越有可能無害。肺結節裡面5-10毫米的又叫做小結節，5毫米以下則叫微小結節。
醫學界也通過加入各種肺癌風險因子來對肺結節的惡性風險做概率分析，用得最廣的，也是中國肺結節診斷治療指南裡推薦的，是美國梅奧診所做的一個模型。這個模型包括了六種獨立預測肺癌的因素，分別是 ①年齡、②吸煙史、③結節發現前的胸腔惡性腫瘤史、④結節直徑、⑤結節毛刺特征和 ⑥結節位置[6]。模型公式最後計算出惡性概率，分為低（＜5%）中（5% – 65%）高（＜65%）三種。
結合肺結節類型、大小以及惡性概率，醫學界也有相應的處理推薦，比如針對普通健康人群中偶然發現的肺結節，國際上有一個用得比較普遍的Fleischner Society Guidelines，而國內也有肺結節診治的專家共識。
在Fleischner Society Guidelines裡，對於6毫米以下惡性概率小的肺結節都不需要跟蹤檢查。不過這是針對普通人群裡偶然發現的肺結節（現在很多體檢裡發現的其實都屬於這種），如果是高危人群，比如有吸煙史，那需要更積極的跟蹤檢查[7]。
圖1.2017版Fleischner Society Guidelines對普通人群偶然發現的肺結節的處理建議
我們國家對肺結節的診治共識與Fleischner Society Guidelines在原則上是一致的，不過有些細節上有差異。比如磨玻璃結節跟蹤建議的大小界限是5毫米，實性結節和部分實性結節界限是8毫米；在後續管理上也更積極，不是實性結節的，即使小於上述大小界限，也有進一步做影像跟蹤的建議[6]。
圖2. 肺結節診治中國專家共識（2018版）對非實性結節的管理建議
比你想象的更常見
由於肺結節的診治與肺癌排查緊密結合，所以很多人聞之色變，覺得查出肺結節就意味著有危險，即使現在還不是肺癌，以後也很可能會發展成肺癌。
其實，肺結節的常見程度遠超一般人的想象。國外以往的研究顯示，普通人群裡，肺部用CT檢測出現單個肺結節的比例在2%-24%，如果是肺癌高風險人群，這個比例可以高達17%-53%[3]。現在CT精度越來越高，檢出比例可能也會更高。一些研究采用精密度更高的CT成像，檢測出肺結節的比例甚至超過了60%[5]。在美國，現在每年檢測出肺結節的人數高達160萬人，30%的胸腔CT都會發現肺結節[7]。
隨著年齡增長，肺結節發生率也呈增長趨勢，18-24歲每千人/年的檢出率是0.4例，到85-89歲就高達20.3例[7]。一部分原因可能是年紀大的人做CT檢測更多，更有機會被檢出肺結節。不過，在一項55-74歲接受低劑量螺旋CT（LDCT）檢測的研究中，55-59歲肺結節檢出率是24.3%，70-74歲為34%，也顯示了檢出率隨年齡增加的趨勢[7]。除了年齡，抽煙史、抽煙的數量都與肺結節檢出率正相關。
近年來，國內醫療機構的設備越來越好，一些體檢機構把醫學影像加到體檢項目中，以致單位體檢時期往往集中發現肺結節。2020年時，浙江幾家醫院做過體檢裡肺結節的檢出率統計，好幾家醫院檢出率都在20%以上，有一家還到了37%[8]。有一家醫院做了分年齡統計，發現2020年1-8月期間，體檢做了肺部CT的人群中，3毫米以上的肺結節，60歲以上人群一半都有，60歲以下差不多三分之一都有。
但肺結節裡真正惡性的其實非常少。現在肺癌篩查主要手段是LDCT，最早給出證據顯示這一篩查手段有助於降低肺癌死亡率的是2011年美國國家肺癌篩查試驗 (National Lung Screening Trial， NLST) 的報告。NLST的這項研究在2002-2004年間招募了超過5萬有肺癌高風險因子的人，一半受試者用LDCT做年度檢查，另一半用傳統的X光胸片做年檢。結果三輪年檢下來，LDCT組24.2%的人有影像異常，但96.4%是假陽性；X光胸片檢出率低很多，隻有6.9%，但假陽性仍有94.5%[9]。
這些數據意味著，用影像學手段篩查出來的肺部異常，如肺結節，絕大部分都不是惡性的，也不需要擔心。還要註意，NLST的篩查是在肺癌高危人群裡，這一人群都有如此高的假陽性，擴展到普通人群，假陽性的問題就更為突出。國外後來一些研究基本都顯示，LDCT篩查出來的肺結節超過95%是10毫米以下的小結節，這些小結節裡95%以上又是良性的[5]。
因此，體檢查出肺結節一點也不奇怪。如果檢測出來了，也要知道絕大部分肺結節都不是癌癥，用不著恐慌。甚至是讓人聽了害怕的磨玻璃結節或部分實性結節，大多也不是惡性腫瘤，而是炎癥、出血、組織纖維化[5]。磨玻璃結節在亞洲人中發生的比例更高，亞洲國家也更關註，可是從韓國的跟蹤數據來看，37%的磨玻璃結節、48%的部分實性結節在三個月內會縮小或消退，意味著這些結節很可能隻是炎癥引起的[10]。
篩查肺結節有意義嗎？
說到這裡，大家應該明白了，體檢查肺結節的作用就是篩查肺癌，但這篩查的效率非常低，大部分陽性從篩查肺癌角度看都是假陽性，對身體沒有實際危害。那，既然篩查效率那麼低，還有必要查嗎？
我們的篩查是用LDCT篩查早期肺癌，隻不過這裡面很多查出來的會是肺結節的形式。所以問篩查有沒有必要，就看對肺癌早發現早治療有沒有幫助，能不能降低肺癌死亡率。這方面最關鍵的證據就是前文提到的美國2011年的NSLT報告。在這份報告裡，LDCT篩查假陽性確實很高，但它比傳統的X光胸片檢出了更多早期肺癌病例，最終讓病死率下降了20%[9]。
這就為肺癌早篩提供了非常充分的依據。但是篩查效率低，假陽性比例非常高也是事實。因此，肺癌早篩仍然要做，但做的時候我們也要警惕效率問題，不要把本來就不高的效率進一步降低。
NSLT研究是在肺癌高危人群裡做的，基於這一點，美國的肺癌早篩也是隻為高危人群推薦。我國的推薦也參考這些國際研究，像2018年的肺結節診治中國專家共識，把篩查人群限定在了肺癌高危人群，具體定義是年齡≥40歲且具有以下任一危險因素者：(1)吸煙或曾經吸煙≥20包/年 (或400支/年) ，後者戒煙時間小於15年；(2)有環境暴露史或高危職業史 (如石棉、鈹、鈾、氡等接觸者) ；(3)合並慢阻肺、彌漫性肺纖維化或既往有肺結核病史者；(4)既往罹患惡性腫瘤或有肺癌家族史者[6]。
最近幾年隨著經濟水平發展，LDCT的肺癌早篩被一些商業保險或公司的體檢福利納入范圍，但有些做篩查的人則未必屬於高危人群。在肺癌早篩效率本來就不高的情況下盲目擴展篩查人群，隻會讓假陽性問題更嚴重。
不少人容易被“早發現早治療”的營銷口號所吸引，卻沒有註意到LDCT劑量雖低於常規CT，但仍有不可忽視的輻射。基於假陽性的過度診斷也很可能導致過度治療，不僅浪費醫療資源，還給受檢者帶來不必要的焦慮。隨著這幾年LDCT等項目在體檢中的普及，國內醫學界需要考慮開展前瞻性研究，確認現實中的肺癌早篩效率。
至於那些在體檢中查出肺結節的人，需要清楚絕大部分都是無害的良性結節，不必過度焦慮。前文中我們提到，根據結節的大小、類型、惡性概率，都會有不同的後續管理建議，大部分後續跟蹤都是以隔一段時間再度檢查為起點。這是因為惡性腫瘤有自己的生長規律，根據間隔一段時間的影像結果比較，可以幫助判斷肺結節是否真有惡性腫瘤的可能。一些更可能是惡性的肺結節也可以用PET成像等其它技術來排查癌癥風險。
能否預防肺結節？
有些讀者或許會問：肺結節畢竟還是有屬於惡性腫瘤的風險，有沒有什麼辦法可以預防肺結節？連肺結節都沒有，豈不更為安心？這還真沒法預防。因為肺結節的成因太多了，不少根本沒法預防，比如感染、炎癥，誰能保障自己永遠不感染、不發生炎癥呢？我們不應把得到一個陰性的醫學影像檢測作為目標，而應該考慮真正與健康相關的問題。如今診斷治療肺結節都是肺癌早篩的一部分，與其想著防肺結節不如考慮如何防真正能危及生命的肺癌。從個人角度看，戒煙戒酒都是預防肺癌最有效的方式。此外，大氣污染也能導致肺癌發生率增加，從社會角度來說，維護良好的生態環境（包括空氣質量）也是減少肺癌的方法[11]。
近來，肺結節也成了網絡謠言的主角，比如最近傳得很厲害的“接種完新冠疫苗出現肺結節”。實際上疫苗誘導的免疫反應與肺結節形成在機理上就毫無關聯。前文中我們也舉了浙江2020年檢測肺結節的例子，那時候沒有新冠疫苗，照樣很多人檢查出肺結節。
我們更需要擔心的是肺癌最大的風險因素——煙草。中國目前是全世界最大的煙草生產國與消費國，全世界消費的每三根香煙裡就有一根是在中國點燃的。如今有三億中國煙民，占了全世界總煙民的三分之一，中國15歲以上人群有26.6%是煙民。甚至是不抽煙的中國公民中，有7億人——包括1.8億兒童——暴露於二手煙之下[12]。如果不解決吸煙的問題，肺癌在可預見的未來仍將是中國最常見也是最致命的癌癥，而這是如何早篩、“預防”肺結節都無法改變的。
參考資料
[1]https://journals.lww.com/cmj/Fulltext/2022/03050/Cancer_statistics_in_China_and_United_States.11.aspx
[2]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8816144/
[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556143/
[4]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5973458/#:~:text=%E8%82%BA%E7%BB%93%E8%8A%82(pulmonary%20nodule，%E6%88%96%E4%B8%8D%E6%B8%85%E6%99%B0%E7%9A%84%E7%97%85%E7%81%B6%E3%80%82
[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2797465/
[6]http://www.syradiology.com/uploads/file/20181128/1543369702981214.pdf
[7]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788136
[8]http://www.zchospital.com/index.php/Xw/detail/cCode/101/id/540
[9]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21714641/
[10]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4630533/
[11]https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/causes-of-cancer/air-pollution-radon-gas-and-cancer/how-can-air-pollution-cause-cancer
[12]https://www.who.int/china/health-topics/tobacco
