“我不能感染新冠的，否則會成為全世界的最大醜聞。”
2021年1月，華山醫院感染科主任張文宏在一次行業會議上曾經這樣說。在當時，既是在講接種疫苗的必要性，也是對自身疫情防控專業人士身份所負擔壓力的自嘲。
如今這個“自嘲”，在輝瑞CEO艾伯樂（Albert Bourla）身上變成了現實，他還因此登上了中國微博的“熱搜”。
輝瑞官網信息還詳細介紹了Paxlovid的原理、使用方法和獲批信息等。
對此，國內網友眾說紛紜：有人認為，接種自家疫苗還是“中招”，實在打臉；有人懷疑，這是不是CEO親自下場，在給疫苗和Paxlovid帶貨……
而所有這些猜測背後有一個不爭的事實，那就是隨著新冠病毒不斷變異呈現出新的特點，疫苗和藥物的局限和問題不斷明晰，過去兩年在全球抗疫中“大紅大紫”，業績節節攀高的“宇宙大藥廠”輝瑞，正處於前所未有的焦慮之中。
單藥年銷百億美元的“神話”
過去兩年裡最風光的醫藥產品，莫過於對抗新冠的疫苗和特效藥，特別是輝瑞/BioNTech的Comirnaty和Paxlovid。
2021年，輝瑞/BioNTech的新冠疫苗大賣367.8億美元；2022年上半年，該產品銷售額220.75億美元，同比上一年又增長了95%。這一數據超過了暢銷10年修美樂，也成了K藥稱王路上的“程咬金”。
小分子藥Paxlovid也在今年第二季度反超了默沙東的Molnupiravir，成為用量最大的新冠小分子藥，上半年銷售額已經接近百億美元，在美國處方量增長了5倍，市場占有率達到90%以上。
上述兩款藥品在一年半時間內，為輝瑞快速積累了超680億美元的財富，也將這家公司的整體營收推到了一個新的高度——2021年已經超過了813億美元，同比增長了92%，幾乎是再造了一個輝瑞。輝瑞也成了公認最吸金的藥企。
事實上，作為近年來最大的公共衛生事件，過去3年裡，新冠疫苗和相關用藥，幾乎是所有的制藥巨頭和有能力藥企的必爭之地。根據全球臨床數據登記平台數據，全球已發起8151項關於新冠的研究項目，其中進入1-3期臨床試驗的就有2474 項，這一領域是近兩年全球最大的研發熱門。
經過第一輪角力，目前全球范圍內已經有條件批準或者緊急授權使用了輝瑞/BioNTech的Comirnaty、莫德納的Spikevax、科興的CoronaVac （克爾來福）、國藥的BBIBP-CorV（眾愛可維）等多個疫苗，還有來自阿斯利康、禮來、博盛騰藥、君實生物等的中和抗體，以及輝瑞、默沙東、真實生物、君實生物的小分子藥……
可以說，這種盛況是歷次疫情爆發中沒有過的。在這場全球藥物研發競賽中，輝瑞無疑是佼佼者。
拋開“陰謀論”不提，這樣的成就除了審評標準的降低，也是“得益於過去幾十年裡，人類在艾滋病、冠狀病毒等長期研究的積累”。
簡單而言，人類對於病毒已經不再是完全束手無策的狀態了。可以看到，吉利德的丙肝藥已可實現100%治愈，全球至少有4例艾滋病患者治愈的案例。
輝瑞官網回顧Paxlovid的開發過程指出，該藥的原理就是抑制3CL蛋白的合成，進而阻止新冠病毒的合成。該藥最初是SARS項目的研究成果，隻適用於靜脈註射。為了讓更多人獲益，輝瑞決定將其制成口服藥片，“希望有助於防止發展為嚴重的疾病”。
為此，輝瑞集中了2000多人，涉及病毒學、口服小分子設計、合成、藥理學、配方、臨床開發等方方面面的專家，夜以繼日輪班工作了24個月，最終拿到了“癥狀出現3天內口服，與安慰劑相比，將住院或死亡風險降低89%”的結果。
目前，Paxlovid尚未正式獲批，FDA批準的緊急使用授權，用於“12歲及以上、體重至少40公斤、新冠病毒檢測結果呈陽性、出現輕至中度癥狀的高危人群”。這無疑在疫苗和中和抗體基礎上，又給高危人群加了一份更易獲得的保護。
在中國研究3CL蛋白抑制劑、核酸等新冠小分子藥物的公司也有很多。據不完全統計，僅小分子口服藥的研究企業就至少15家，在研產品覆蓋聚合酶抑制劑、3CL蛋白抑制劑、雄激素受體拮抗劑等。
前不久，真實生物的阿茲夫定也已經在中國獲附條件批準上市並納入醫保。在疫苗領域，不僅有重組蛋白產品獲批，在第一代疫苗基礎上，針對Omicron新變種的二代疫苗也在面世。
盡管現有新冠疫苗、藥品仍然存在免疫逃逸、生殖毒性、耐藥、復陽等問題，但是隨著研究的深入，又將創造哪些奇跡，仍然值得期待。
“宇宙大藥廠”的焦慮
縱觀173年的歷史，輝瑞妥妥是“別人家的藥廠”。從生產化工產品的小作坊到“宇宙第一大藥廠”，從檸檬酸、青黴素、維生素到心血管藥品，再到新冠疫苗、藥品，輝瑞好像做什麼都能成為“龍頭”。
其中，廣為人知的立普妥（化學名：阿托伐他汀鈣），到2018年累計銷售額已經達到1644億美元。在中國，直到2018年集采之前，它也常年雄踞銷售額排行榜前三的位置。
然而，在表面光鮮背後，輝瑞的發展危機早已暗含其中。
根據《制藥巨擘的成功密碼》一書，輝瑞的快速發展得益於其大舉並購和“適當研發+一流營銷”的發展模式，“從營銷和銷售方面培養公司的核心競爭力”。
在“封神”的案例中，輝瑞因為看好立普妥，輝瑞拿900億美元巨資強制並購了研發企業華納·蘭伯特（Warner–Lambert），此後為了打敗默沙東的競品，發起“頭對頭”研究，並說服FDA把更優的結果寫入說明書……據上述書中記載，他們的營銷投入是默沙東的1.5倍。
這種大開大合的打法，雖然表面營收增長很快，實際上並購花銷太大，對財務指標影響很大，股價也受到影響，一度跌至24美元/股的低谷，不到巔峰時的1/10。
而且依靠大手筆並購拿“重磅藥”，對於決策者的判斷力和運氣也都是極大的考驗。
可以看到，在2000年以後，長達20年的大並購時代中，輝瑞大手筆買入了華納·蘭伯特（Warner–Lambert）、法瑪西亞（Pharmacia）、惠氏（Myeth）等多個標的。最“上頭”的時候輝瑞差點兒花1170億美元買下阿斯利康、花1600億美元買下艾爾建。
而當時輝瑞的巔峰年收入也就600多億美元。
這段時間也正是制藥產業研發主力從大藥企轉向biotech、新藥成功率還較高的階段。
最初，輝瑞確實嘗到了甜頭。比如：憑借華納·蘭伯特（Warner–Lambert）的大手筆收購，拿到了立普妥，該藥後來發展成了第一代“藥王”；後來買下的用於治療男性勃起功能障礙的萬艾可、抗菌藥利奈唑胺、降壓藥絡活喜等都是年銷10億美元以上的重磅藥。
最重要的，通過一系列大手筆並購，輝瑞一躍從全球排名第九位成為全球第一大藥廠，還成就了“宇宙大藥廠”的美名。
不過命運眷顧並沒有一直眷顧“操盤手”。
600億美元買的法瑪西亞（Pharmacia），從中獲得的西樂葆（Celebrex）——這是一種“COX-2抑制劑”消炎止痛用藥，在拿到25.5億美元年收入後，也很快因為嚴重的心臟病和心臟猝死等副作用而退市，還令輝瑞陷入了患者訴訟的泥潭，面臨巨額賠償。
680億美元惠氏並購案中，輝瑞拿到了27款生物藥和6款疫苗，其中沛兒（13價肺炎疫苗）和依那西普都表現亮眼，但是花了10年時間才顯現出來。
投入巨資並購，但是卻遲遲沒有出現立普妥式的重磅藥。為此，至少兩任CEO被掃地出門，輝瑞第一把交椅也越來越難坐穩。
特別是輝瑞沒能趕上全球制藥進入免疫治療的“快車”。
2013年以後，隨著O藥、K藥相繼獲批，全球制藥行業也進入了免疫治療時代。今年上半年K藥銷售額已經超過了百億美元。據預測，這一領域的市場規模將很快超過600億美元。
輝瑞也曾與默克合作開發一款PD-L1產品（Bavencio），但是遺憾的是，上市太晚、“適應癥太小、試驗數據也不太好”，還要分出一部分收益給默克，該產品並沒有激起多大的水花。盡管開發還在進行，前述接近輝瑞人士告訴，輝瑞實際上錯過了免疫治療的紅利。
到艾伯特作為第六任CEO接手輝瑞的2018年，這家“宇宙大藥廠”的營收增速已經在放緩。2020年因為剝離非專利藥業務，輝瑞在全球制藥企業中的年銷售額排名一度跌到了第八位。甚至有業內人士認為，如果不是因為新冠疫情爆發，輝瑞的處境很危險。
有接近輝瑞人士向證實，至少在全球的排名會持續下滑。
從輝瑞2021年的財報可以清晰地看到，除去新冠疫苗和小分子藥，該公司原有產品的營業收入同比增幅約為6%。到2022年上半年，輝瑞總營收約為534億美元，但是刨除新冠相關產品收入，其餘產品的營收217.42億美元，同比還下滑了1.7%。
輝瑞業績增長的壓力仍然很大。
客觀來說，盡管輝瑞CEO新冠陽性的消息，在中國引起了較大的反響，但是很多國家和地區對這種疾病的重視程度已經大大降低了。更何況病毒和疫苗都在迭代，新冠疫情帶來的市場紅利，輝瑞還能吃多久？
事實上，有中國的病毒學專家向分析，艾伯樂接種的是第一代疫苗，已經不能防范Omicron感染了。
2015年以後，艾伯樂的前任曾經靠漲價挽救過輝瑞，現在他很難再復制這種成功。前不久美國眾議院剛剛通過了《降低通脹法案》，這一法案被稱為美國版“醫保談判”，雖然有預期不會像“中國版”這麼殘酷，但是降藥價的意圖還是不容忽視。
從這個角度看，CEO感染新冠病毒也不忘帶貨，既是因為“人在江湖”，實際上也是“宇宙大藥廠”的焦慮藏不住了。
什麼藥能救命？
毫無疑問，輝瑞需要一款新的“大藥”，來扭轉局勢。
可是，新藥研發越來越像一場豪賭。特別是近年來，醫藥研發領域的“反摩爾定律”越來越清晰，也就是說，在研發領域研發投入與產出越來越不成正比，甚至還會呈現投入越多產出越少的情況。
同寫意美國醫藥特約評論員孟八一曾經撰文概括這一規律：1960年上市1款新藥需要2到3億美元投入和3到5年的時間，到2015年所需投入增加到了26億美元，時間也延長至10到15年。
根據全球生物技術行業組織BIO和Informa Pharma Intelligence、QLS聯合發佈的報告，2011年2020年新藥研發的成功率不到7.6%，與2006年至2015年的數據9.6%相比下滑明顯。
也就是說，盡管藥企投入得更多了，但是產出卻並沒有成比例提高。
從輝瑞2022年上半年未審計的“成績單”看，賣得最好的藥是與百時美施貴寶合作研發的抗凝血藥阿哌沙班（Eliquis）35.37億美元，其次是“家庭版”沛兒營收29.94億美元，第三是乳腺癌用藥帕博西尼（Ibrance）賣了25.57億美元。三款基本上都是銷售多年的成熟新藥。
相比其他巨頭明顯後繼乏力。
可以看到，羅氏在傳統“三駕馬車”利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗過專利保護期、銷售額下滑之後，創新藥正在彌補下滑趨勢。其中2017年獲批的罕見病血友病用藥艾美賽珠單抗銷售額18.26億瑞士法郎（約合19.19億美元），同比增長30%。2020年獲批的多款新藥增幅都在100%以上，皮下註射 HER2 單抗Phesgo增長241%。
而從研發管線看，Evaluate pharma此前曾預測，至少到2026年，輝瑞都沒有具備成為“重磅炸彈”潛力的藥品。
為了尋找新的利潤增長點。2022年，一向謹慎投資的艾伯樂也開始大手筆的並購——斥資116億美元收購了一家Biohaven，溢價33%。
由此，輝瑞獲得了該公司的兩個偏頭疼療法。一個是2020年獲批的雙效偏頭疼療法Rimegepant，這是全球首個且是唯一的快速溶解口腔崩解片；另一個是急性偏頭疼療法鼻腔噴霧Zavegepant，今年3月份已向FDA遞交上市申請。二者都是CGRP受體抑制劑。
此外上半年輝瑞在並購領域異常活躍：以9050萬歐元（約合9199萬美元）的價格收購了法國疫苗公司Valneva 8.1%的股份；以5.25億美元買下了ReViral，由此獲得了該公司旗下的RSV治療管線；67億美元收購了一家臨床階段公司，獲得多種免疫炎癥性疾病創新潛在療法。
進入8月份，輝瑞又以54億美元的價格收購了Global Blood Therapeutics（GBT）獲得該公司的罕見血液病口服新藥。
事實上，輝瑞的處境並非個案。遲遲找不到新“重磅炸彈”，已經成了全球制藥業的心頭之痛。各種並購、管線層出不窮：從TIGIT、TIM-3、LAG-3等免疫檢查點抑制劑，到ADC（抗體偶聯）、PDC（多肽偶聯）等各種偶聯，再到mRNA/siRNA、環形RNA等各種核酸藥物……
究竟哪一個賽道能出下一個“藥王”？下一局，誰能成為贏家？
也許，這種千變萬化的不確定性，才正是創新藥的魅力所在。
