長期鍛煉有助於減輕體重——隻要增加的能量消耗大於後續食物能量攝入。Li等人在《自然》上發表文章[1]，描述了代謝過程的一種產物（代謝物分子）。這種分子在小鼠運動時釋放，而後抑制小鼠食欲。這項發現，為更好地理解運動的生理結果開辟新徑。
Li等人用的技術是一種無偏差的代謝組學方法，以識別哪些分子在小鼠、賽馬及人類高強度運動後的血液循環中含量增加。該團隊發現，特別是Lac-Phe這個代謝物，在三個物種中都有大幅增加。這一結果與既往一篇人類相關報道相符[2]。Lac-Phe是乳酸（lactate）和苯丙氨酸（phenylalanine）的共軛物。乳酸是劇烈運動後的副產物，產生肌肉疲勞的燒灼感，而苯丙氨酸則是一種必需氨基酸。
該團隊研究了Lac-Phe對高脂飲食小鼠產生的代謝和行為影響。他們給飲食致肥胖（diet-induced obese，DIO）小鼠註射高於生理劑量的Lac-Phe，結果抑制小鼠進食超過12小時。Li等人還發現，給DIO小鼠註射Lac-Phe超過10天，導致每日食物消耗量降低、體重減輕，且這種體重下降特異地來源於脂肪組織減少。但是單一的乳酸或苯丙氨酸都不能影響食欲，而且註射Lac-Phe也不能改變低脂飲食體瘦小鼠的進食行為。以上結果說明循環Lac-Phe增加能特異性抑制高脂飲食肥胖小鼠的進食行為。
Li等人的結果證實了既往的一項發現[2]，即Lac-Phe由肌肽二肽酶2（carnosine dipeptidase 2，CNDP2）產生。他們表明，CNDP2產生Lac-Phe這一過程，有賴於乳酸的可用性，這一發現於這類代謝物產生自鍛煉的結果一致。基因編輯DIO小鼠，使之缺乏CNDP2酶，則小鼠無法上調產生Lac-Phe來應對運動變化。但是，不運動的突變小鼠在進食和體重上跟對照組沒有顯著差異。這就說明CNDP2不是基礎能量維持所需的。
最後，Li等人同時喂予小鼠高脂食物並安排其每日運動計劃，以此研究運動對小鼠體重的影響。對照組小鼠在這種管理方式下體重維持穩定。但是缺乏CNDP2的小鼠，食欲上漲、體重增加，原因之一是小鼠吃得更多，來滿足其增加的能量消耗，原因之二就是小鼠攝入的是增肥食物。所以，CNDP2介導的Lac-Phe產生，是一個依賴運動的過程，能促進高脂飲食小鼠減輕體重（圖1）。
圖1 | Lac-Phe產生的分子通路。Li等人研究雄性小鼠劇烈運動及高脂飲食後發生的變化。運動刺激肌肉細胞產生乳酸分子，而後作者發現，代謝物Lac-Phe分子，由乳酸和苯丙氨酸（一種氨基酸）經CNDP2酶催化合成，發生該過程的細胞類型未明——可能是免疫細胞，也可能是上皮細胞。Lac-Phe進入血液，與小鼠食欲下降、脂肪量減少、體重減輕有關。
以上這些發現，在產生Lac-Phe、抑制食欲、降低體脂三者間建立了聯系。但是Lac-Phe發揮作用的生理過程尚不得而知。Li等人報道，CNDP2表達於小鼠幾種細胞類型，尤其高表達於免疫細胞和上皮細胞。這兩種細胞都覆蓋在身體器官表面。今後需要更多的研究，來確定是否是這兩種亦或是其他細胞類型負責運動誘導的Lac-Phe生物合成過程。
Lac-Phe能抑制進食12小時，這個現象很有意思，因為運動後其在血液循環中的時間不超過一小時。這說明Lac-Phe對於信號通路能產生長效影響，來改變進食行為。但一種Lac-Phe受體蛋白及表達受體的細胞類型，尚未確定。
尤為值得註意的是，Lac-Phe可能直接或間接地影響控制進食行為的神經元。神經環路可以通過至少三種不同的過程影響食欲[3]：能量感知系統，它維持正常身體機能；飽足環路，它對生理應激高度敏感；以及獎勵驅動的食欲通路。調節其中任一通路得到的結果都跟文章報道的數據相符。Lac-Phe選擇性降低高脂飲食小鼠的食欲，這個結果提示Lac-Phe影響的可能是愉悅性進食，但還需要進一步證實。
Lac-Phe並不是唯一一種運動產生的食欲抑制分子。生長分化因子15、酪酪肽、胰高血糖素樣肽-1，也都能抑制進食，且在人運動後含量增加[4-6]。這些分子也都具有其他的代謝功能，能影響能量消耗、胰島素敏感性和血糖水平。長期註射Lac-Phe會提高DIO小鼠組織血糖攝取量，但Li等人認為這是體重下降產生的間接結果。今後的研究興趣點，可以為Lac-Phe是否直接影響組織攝取葡萄糖——這能提示Lac-Phe抑制食欲以外的作用，比如它可能參與運動中的營養物質利用。
部分臨床研究證實，男性運動後食欲會受到抑制，但這一現象在女性中的支持證據不多[6-9]。Li等人也隻研究了雄性小鼠，因此以後還應研究雌性小鼠中Lac-Phe的作用。更廣泛的說，研究運動中血漿Lac-Phe水平跟食欲抑制、體重下降的程度之間的關系，也非常重要。血漿Lac-Phe水平高低，是否會影響運動減重的效果好壞呢？
運動誘導食欲抑制在演化適應過程的作用也發人深思。一種可能的作用是，Li等人研究的這種劇烈運動類型，代表著一種壓力源，危及著當下的生存：攝入能量的優先級降低了，因為長期生存才需要攝入能量。舉個例子來說，要躲避捕食者的話，最好不要因為饑餓分心。
Li等人的發現是個起點，由此開始研究運動誘導超重小鼠體重下降的分子通路。不僅如此，鍛煉誘導男性血漿Lac-Phe水平上升，意味著如果Lac-Phe在管理食欲和控制體重方面的作用在人類中也得到證實，可能借此精進人們體重管理的方式。但要註意的是，社交飯局、高卡路裡美食方便可得等多種因素，都會影響任一獨立幹預措施的效果。最後，無論現在的發現是否適用於人類，多管齊下的策略或許才是對抗肥胖的最佳方式。
參考文獻：
1. Li， V. L.et al.Nature606， 785–790 (2022).
2. Jansen， R. S.et al.Proc. Natl Acad. Sci. USA112， 6601–6606 (2015).
3. Sternson， S. M. & Eiselt， A. K.Annu. Rev. Physiol.79， 401–423 (2017).x'x
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5. Stensel， D.Ann. Nutr. Metab.57(Suppl. 2)， 36–42 (2010).
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7. Pomerleau， M.， Imbeault， P.， Parker， T. & Doucet， E.Am. J. Clin. Nutr.80， 1230–1236 (2004).
8. Hagobian， T. A.et al.Exerc. Sport Sci. Rev.38， 25–30 (2010).
9. Douglas， J. A.et al.Int. J. Obes.41， 1737–1744 (2017).
原文以Exercise molecule burns away hunger為標題發表在2022年6月15日《自然》的新聞與觀點版塊上
