早在18世紀，人們就開始尋求通過免疫系統來識別和清除腫瘤細胞的治療策略，但一直收效甚微。不奇怪，我們對免疫系統的稀缺認知限制了免疫療法的發展。
直到2013年，這一困境才真正得到扭轉。當年，腫瘤免疫療法被《科學》雜志評為“年度突破”。原因是，CTLA-4、PD-1等免疫檢查點抑制劑已經展露驚人潛力。
後來的故事，我們或許不會太陌生。PD-1橫空出世，帶著腫瘤治療正式開啟免疫治療新時代。作為劃時代產品，PD-1在商業化方面也大放異彩。
面對誘人的前景，全球創新藥企對腫瘤免疫治療的期待越來越高，入局者紛沓而至，大家都希望去尋找下一個PD-1。
但夢想與現實，總是存在巨大差距。這兩年來，包括TIGIT、NKG2A在內的眾多免疫治療領域“新星”接連倒下。
這或許告訴我們一個殘酷事實：雖然PD-1讓腫瘤進入免疫治療新時代，但藥企想在新時代裡找到下一個PD-1，並不容易。
接連折戟的“下一個PD-1”
PD-1的成功，讓免疫檢查點抗體成了腫瘤免疫治療最火熱的一個分支。但遺憾的是，雖然研發火熱，下一個PD-1卻始終沒有到來。
在PD-1之後，的確有兩個靶點迎來突破——LAG-3和CTLA-4。但實際上，不管是LAG-3還是CTLA-4，都不及預期。
兩者都難以單獨成藥，獲批都是基於聯合療法，並且適應癥拓展也並不迅速，商業化前景有所受限。
當然，LAG-3和CATL-4已經足夠幸運，因為更多的免疫檢查點抗體，目前都面臨可能失敗的局面。
例如，被寄予厚望的TIGIT單抗。因為與PD-L1的聯合療法，在治療非小細胞肺癌時展現出了不錯的效果，TIGIT單抗一度被視為下一個PD-1。
不過今年以來，羅氏TIGIT單抗聯合療法，先後在小細胞肺癌和非小細胞肺癌適應癥折戟，讓市場信心逐漸消失。
TIGIT單抗的困境，隻是免疫檢查點抗體研發的一個縮影。就在8月份，NKG2A這個曾經被寄予一定希望的選手，前景也開始變得不明朗。
Innate公司宣佈，其NKG2A抗體Monalizumab在與西妥昔單抗聯用治療復發難治轉移頭頸鱗癌三期臨床INTERLINK-1試驗失敗。這是NKG2A抗體首個失敗的三期臨床。
NKG2A抗體不是最後一個局勢生變的潛力選手。在其之後，包括CD47、CD73等潛力新星，也紛紛有藥廠碰壁。
下一個PD-1之旅，看上去似乎要比想象中更加困難。
免疫療法“之困”
免疫療法研發困難重重也不令人意外。雖然已經有成功先例，但我們對免疫系統的認知依然極為有限。
整體來說，腫瘤免疫抑制微環境的復雜性和異質性，是阻礙免疫治療前進的重要原因。
首先來看腫瘤免疫抑制微環境的復雜性。腫瘤免疫抑制微環境，由調控網絡中的多個免疫抑制信號協調，並不是控制某個通路就一定能夠起到效果。
的確，我們已經發現了諸多腫瘤治療的潛在靶點。但對於這些靶點來說，我們認知都還非常有限，成藥自然存在較大挑戰。
例如，LAG-3蛋白究竟能結合多少個受體？答案目前無人能夠揭曉。也正因此，在僅針對我們發現的單一鑰匙的情況下，LAG-3單藥臨床效果並不好。
再來看異質性。腫瘤免疫抑制微環境處於動態狀態，在臨床腫瘤治療過程中，由於腫瘤類型、分期、組織學特征等微環境相關因素，腫瘤微環境的異質性會引起免疫抑制，進而導致免疫治療療效的差異。
總而言之，雖然目前全球已經有三款免疫檢查點藥物獲批上市，但是我們對於免疫檢查點的了解仍然不夠清晰。
在浩如煙海的免疫檢查點中，能研發出PD-1這樣成功的靶點，實屬運氣和實力共同加成所致。
但是，好運不常在，困難卻一直在。
可遇不可求的Biotech躍遷之路
“PD-1”可遇不可求，對於全球藥企來說，必然不是一件好事，尤其是Biotech。
一家Biotech想要蛻變為Biopharma，必然需要手握一兩個重磅產品，海外的吉利德、再生元都是如此。
某種程度上來說，國內創新藥行業發展是極其幸運的。因為在發展初期，國內藥企就碰上了PD-1時代。
國內藥企能夠靠著國產替代紅利攫取PD-1的勝利果實。基於此，包括百濟神州、信達生物、君實生物在內的Biopharma脫穎而出；老大哥恒瑞醫藥也是成功在創新藥領域找到了重要增長點。
不過，PD-1帶來的紅利，來得快去得也快。短短兩年時間，曾經的PD-1掘金場就成為了修羅場，十幾家藥企在此處廝殺。
對於國內的Biotech來說生活還要繼續，找到下一個PD-1，向Biopharma進攻的步伐也不能停。
但正如上文所說，雖然PD-1幫助我們推開了免疫治療大門，但是沿著這條路走下去的過程，並不會變的更容易。
PD-1的成功不是創新藥發展過程中的常態。未來這一產品是誰，誰也沒有答案。對於國內Biotech來說， “PD-1式機遇”註定無法簡單復制和重來。
