出品 | 醫療組
作者 | 陳廣晶
“胰島素含片或將問世”的消息沖上熱搜，又一次讓人們燃起了對口服胰島素的期待。
根據8月30日加拿大英屬哥倫比亞大學官網發佈的一則消息，該校研究人員在開發口含胰島素片方面，取得了突破性進展——口含胰島素片在小鼠身上作用的效果與註射胰島素相同。
“這說明我們走在了正確的軌道上。”該項目的首席研究員Anubhav Pratap-Singh教授在這篇文章中稱，這將改善全球900多萬1型糖尿病患者的生活質量和心理健康。
根據英屬哥倫比亞大學的報道，這種藥利用面頰內側和嘴唇內部的黏膜，也就是頰黏膜，來吸收藥物並將其輸送到肝臟，沒有消耗或分解胰島素。該含片在嘴裡最快30分鐘就可以完全釋放，效果可持續2到4小時。
這與現有的速效胰島素特征基本一致。
來自：中國新藥雜志
在今天，糖尿病已經是一種慢性疾病，而在100年前，它幾乎是一種絕癥，特別是1型糖尿病。是胰島素改變了I型糖尿病人無藥可治隻能等死的命運。
但是胰島素生產成本高、價格高昂，而且必須註射給藥，有的一天需要打3到4針，令患者的錢包、身體和心理都承受很大的壓力。
口服胰島素使用更方便、痛苦少，還可減少大量針頭和註射器報廢形成的醫療垃圾，是顯而易見的更優選擇。
正因為此，早在胰島素分離成功的第二年（1922年），人類年就已經開始研究胰島素的口服制劑了，但是從結果看，100年過去了，胰島素隻能註射給藥的“魔咒”一直未能改變。跨國巨頭諾和諾德、賽諾菲、輝瑞都曾雄心勃勃殺入這一賽道，最後鎩羽而歸。
胰島素口服為什麼這麼難？英屬哥倫比亞大學這次的研究發現，可以讓人類徹底告別註射胰島素嗎？
100年都沒能打破的魔咒
無論是患者還是企業，都對非註射胰島素期盼已久。
胰島素是一種激素，參與人體內包括碳水化合物在內多種物質的代謝過程，幫助細胞儲存能量。如果一個人胰島素分泌減少或者對胰島素不敏感，就患上了糖尿病。
在今天，這種疾病有很多藥品可供選擇，但是對於部分2型糖尿病病人和所有1類糖尿病病人來說，胰島素仍然是“救命藥”，具有不可替代的地位。
然而，因為需要長期使用，皮下註射帶來疼痛感，以及註射部位的局部發胖等變化，都使很多人生畏，不願意用胰島素，貽誤治療。正因為此，開發口服劑型，幾乎從最開始就被列入了胰島素開發的日程。
1921年人類首次發現胰島素，3年內（到1923年）禮來就量產這種藥了。可是，1922年人類首次嘗試開發胰島素的口服制劑至今，一百年過去了。
在這100年裡，胰島素已經發展了三代——從最初的動物胰島素，發展到了第二代人胰島素，再到現在的胰島素類似物，全球銷售額已經達到了230億美元。
“針”變成了“筆”，實質卻仍然是皮下註射給藥。
就在2013年，坐擁全球胰島素市場40%份額的諾和諾德，高調進軍胰島素口服藥研發，投入36億美元，計劃在10年內推出產品。
結果，3年後（2016年），諾和諾德就叫停了他們的口服胰島素業務。他們研發的這款多肽產品，難以穿越的腸道屏障，生物利用度特別低。這意味著，一粒藥需要比註射劑更多的胰島素量，隻會徒增產能壓力。
前期進展較為順利的吸入劑，也沒有得到命運之神更多的眷顧。
2006年，美國食品和藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA），曾經批準上市了首個吸入胰島素——輝瑞的Exubera。因為給藥靈活性差、接受度低，第二年就退市了。投入的27億美元也打了水漂。
2014年，FDA又批準了另一款吸入胰島素Afrezza。這款藥投入了20億美元，耗時7年，賽諾菲一度看好，還與研發企業MannKind簽訂協議，以最高9.25億美元拿下該產品的研發和銷售權，首付款就有1.5億美元。
但是，這款藥也因為生物活性峰值較低，長期用藥還有影響肺功能風險等原因不受市場認可。上市前9個月銷售收入隻有500萬歐元（約合494.8萬美元），與年銷6億美元的預期相差巨大，甚至不抵首付款的零頭。最終賽諾菲也於2016年放棄了這款藥。
此後，業界逐漸不再看好這一賽道。有行業人士告訴：“很多公司也不敢嘗試了。”
來自科學界的最新挑戰
科學家總是按耐不住研發的心。
根據英屬哥倫比亞大學研究者在scientific reports上發表的文章，這種新技術就是“高負荷胰島素納米顆粒技術”。其基本原理就是應用納米顆粒技術將胰島素有效封裝起來，形成胰島素納米顆粒（NPs），再“定向”輸送到特定的人體部位，釋放胰島素、起效。
在這個過程中，如何確保納米顆粒內胰島素載量高，也就是封裝的胰島素量足夠大；藥劑穩定，不容易出現聚集現象，影響生物利用度；其次，如何能在使用時確保胰島素納米微粒能更好地釋放，通過黏膜進入人體——這些都是非常關鍵的。
傳統的標準方法，也就是加入膨脹劑或冷凍保護劑的冷凍幹燥法，一般需要加入甘露醇，以防止過低溫度影響納米顆粒球型結構。但是這就容易出現藥物負載量明顯降低、保護劑占比過大的問題，進而使每片藥到達到藥效都需要更多藥粉、體積太大。因此不適合制成口服含片。
研究者將新的無甘露醇幹燥法與標準法對比，發現新的方法生產出來的胰島素納米顆粒，平均粒徑更小，在溶解時每個顆粒的載藥量更高，釋放速度也更快。適合進一步加工成其他無水劑型，如口服片劑或生物膠膜。
基於上述研究，Pratap-Singh的團隊開發出了這種新的胰島素口服藥片。
根據報道，一般註射用胰島素，每針需要註射100IU，而目前正在研發的吞服胰島素可能需要500IU，大部分都因無法吸收而浪費了。提高生物利用度，也正是該研究團隊要努力解決的問題。
而且這種含片釋放速度也會更快。一般在研吞咽型胰島素片需要2到4個小時完全釋放，註射用胰島素需要30分鐘到2個小時才能完全釋放，這種含片也可以達到類似的效果。
如果這一技術真的能夠成功，人們就可以用到更環保、成本更低、更容易制造的胰島素了。
隻是，這個美夢真的這麼容易成真嗎？
道路還漫長
口服胰島素研發難度大，主要是因為需要克服三重障礙。即：物理上，胰島素是大分子，難以經腸道滲透吸收；化學上，人體內酸堿度對胰島素結構穩定性會造成影響；還有就是人體內的蛋白酶會降解胰島素，降低其生物利用度。
總結起來，口服胰島素開發，就是要找到一個方案，盡可能多地把有效成分送達特定部位，並使這個部位充分吸收胰島素。
從前述英屬哥倫比亞大學研究者撰寫的論文看，他們的新技術在“打包”胰島素，以便將其護送到目的地，以及提高生物利用度方面確實有其突破。
中國藥科大學王思琦等人的撰文也從側面證實，英屬哥倫比亞大學研究基於的納米制劑技術，既可以保護胰島素不被消化酶降解，也具有緩控藥效、延長藥物作用時間的功能。
但是，從英屬哥倫比亞大學研究團隊公佈信息看，他們的研究成果還隻是在實驗鼠身上得到了驗證，還沒有進一步在臨床使用中得到驗證。該團隊也認為，這還需要更多的時間、資金和合作者。
而從實驗動物到人體，還需要跨越一道鴻溝。
要知道，在過去10年裡，藥物開發從臨床一期到獲批上市，平均成功率不到一成。
按照全國最大規模生物技術行業組織之一BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS聯合發佈的一項報告，2011年到2020年在研的9704個藥物臨床開發項目中，隻有7.9%最終獲批，而且平均耗時10.5年。
這意味著，即便英屬哥倫比亞大學的研究者走到了“正確的軌道”上，也能順利找到投資人和合作者，仍然需要一個漫長的研發周期，面臨各種可能導致失敗的因素。
胰島素是一個巨大的市場。
國際糖尿病聯盟（IDF）2021年全球糖尿病概覽第十版數據顯示，2021年全球20歲到79歲糖尿病患者總數就有5.37億人左右，到2030年還會增長到6.43億人。其中數千萬人需要使用胰島素。
胰島素也是一個高度壟斷的市場。諾和諾德、禮來、賽諾菲等跨國藥企占據了全球80%左右的市場，在國內也隻有甘李、通化東寶、聯合制藥等少數幾家占據主導。
一旦口服胰島素研發成功，不僅患者受益，對整個市場無疑會有一次大的洗牌。因此，雖然整個行業已經不再看好口服胰島素，但是這一領域也從來不缺挑戰者。除了此次引起關註的高校裡的研究者之外，國內外都有生物科技公司在佈局。
進展最快的項目在中國。合肥天麥生物科技與以色列Oramed公司共同開發了一款膠囊劑，目前已經進入三期臨床階段，他們還在2019年初建了全球首條“口服胰島素膠囊生產線”。不過，這一產品能否最終突圍成功也還是懸念。
事實上，在頻頻碰壁之後，盡管仍然不死心，一心想擺脫註射劑和註射筆給藥的桎梏，龍頭企業們也已經不再“死磕”傳統意義上的口服賽道，而在另辟蹊徑了。
比如：走在前沿的諾和諾德，已經將戰線轉移到了“口服給藥裝置”方向。
2015年以來，諾和諾德與美國麻省理工學院 （MIT）和佈列根和婦女醫院（BWH）合作，一起開發了SOMA 機器人藥片。
這是一種聚合物膠囊，裡面是很多糖做的微型空心針。膠囊可以把這些“針”送進腸道，在人體酸性物質作用下，膠囊溶解，微型氣球膨脹將針頭推進腸壁完成給藥。
此外，值得關註的是，諾和諾德/Procyon、Vertex等企業，還將目光投向了幹細胞療法，目標是徹底治愈1型糖尿病。據行業人士向透露，預計這類產品可以在15年內，甚至更早推出。
對於1型糖尿病患者來說，相比胰島素什麼時候進入口服時代，或許根治糖尿病的新療法更值得期待。
