在一款創新藥的生命過程中，輝煌與落寞的分界線是“專利懸崖”。
一旦到達“專利懸崖”後，無論它曾經的戰績有多輝煌，其市場份額都會瞬間被仿制藥或生物類似藥所蠶食。
這也意味，一家藥企核心產品的前期收益越大，後期需要填的坑也越大。幸福之後，註定會有煩惱。
“專利懸崖”難以避免，藥企的應對之策無非兩點，找到新的接力棒，或者是延長核心產品的專利保護期。
默沙東便是如此。在不斷物色K藥的接力棒之餘，也沒有放棄拯救K藥，一直在尋找K藥聯合療法的黃金搭檔。
從LAG-3單抗等免疫檢查點抑制劑，到微生物療法、CAR-M療法、溶瘤病毒療法，再到mRNA疫苗，K藥在成為“藥王”之後，新的目標儼然是“海王”。
默沙東的“焦慮”
雖然手握的HPV疫苗、K藥等重磅產品正值壯年，但默沙東眼前未嘗不會焦慮。畢竟，再怎麼成功的重磅炸彈，終有專利到期的那一天。
K藥的專利到期時間，就近在眼前。K藥的核心專利是化合物氨基酸序列。在2008年，默沙東申請了這一專利的保護，期限是二十年。所以，2028年K藥的核心專利將會失去保護。
就目前來看，這是默沙東難以承受之重。
2014年上市的明星抗癌藥物K藥，已貴為“藥王”。2021年，K藥全年銷售額高達172億美元，在不計算新冠藥物（疫苗）的情況下，距離藥王修美樂僅一步之遙。
2022年，K藥已經正式登頂藥王寶座。2022年一季度，K藥銷售額48.09億美元，超過修美樂的47.09億美元，成功上位。
看起來，K藥的表現遠超過市場預期。在2019年，Evaluate Pharma預測到2023年K藥才能夠取代艾伯維的修美樂。也就是說，進度被K藥提前了一年。
此前，Evaluate Pharma還預測，2026年K藥的全球銷售額將達到243.2億美元。就目前表現來看，K藥銷售峰值或會超過市場此前預期。
放眼整個創新藥歷史，除了新冠藥物外，K藥的成績傲視群雄。不過，就像硬幣有兩面那樣，K藥表現逆天的另一面是“專利懸崖”。
今年上半年，默沙東總收入304.94億美元，K藥收入為100.61億美元，占比近三成。這就意味著，一旦K藥上演“專利懸崖”，默沙東業績將會遭遇極大挑戰。
變成“海王”的K藥
創新藥“專利懸崖”雖不可避免，但藥企未嘗就會坐以待斃。在核心專利的基礎上，藥企依然可以通過諸多策略，使得產品的專利保護期被延長。
最常見的是開發治療新用途：通過拓展核心分子的新適應癥，不僅能擴大藥物受眾群，還能有效延長產品的生命周期。
另外，與其它藥品的聯用，也可以考慮申請專利。因此，開發抗體藥物與其他抗體分子或化療藥等的聯合療法，也是各大藥企構建外圍專利的關註點之一。
一直以來，默沙東對於K藥的開發，除了拓寬單藥適應癥外，便是尋找聯合療法的新答案。
就在10月12日，默沙東宣佈與Modena強強聯合，開發與商業化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157。
默沙東選擇與Modena聯手的目的在於，開發K藥的聯合療法。目前這一疫苗正與K藥聯用，在2期臨床試驗中作為輔助療法，用於治療高風險黑色素瘤患者。
對於熟悉默沙東的投資者來說，開發聯合療法已是K藥的家常便飯。在更早之前的7月份，默沙東還引進了科倫藥業兩種ADC的海外權益，目的也是與K藥開發聯合療法。
時下火熱的腫瘤電場療法，K藥也有涉獵。早在2020年，默沙東就與Novocure公司達成合作，共同開展腫瘤電場聯合K藥用於非小細胞肺癌治療的臨床研究。
上文提及的K藥的聯用療法探索對象，隻是冰山一角。包括LAG-3等當紅免疫檢查點抑制劑、TIL療法、微生物療法、CAR-M療法、溶瘤病毒療法等等，都是K藥的合作搭檔。可以說，K藥的涉獵范圍，遠超你想象。
PD-1單藥響應率較低，大約隻有20%的患者可以響應PD-1。為此，大家都在尋找能提高PD-1響應率的藥物。“藥王”K藥尋找更合適的聯合療法，也無可厚非。
不過，K藥成為海王的背後，原因不僅是PD-1單藥響應率太低。正如上文所說，更有默沙東的焦慮。
創新藥的周期之痛
萬物皆有周期，醫藥也不例外。
為了鼓勵創新，各國都對創新藥設立了專利保護期，以此來讓創新藥在剛上市的時候獲得超額的回報。
但隨著時間的推移，專利遲早會過期，在仿制藥的沖擊下創新藥企的盈利能力被大幅削弱。
因此，在創新藥行業常常看到這個現象：專利懸崖之前，藥王們年賺百億好不威風；專利懸崖之後，藥王們瞬間從最高點，墜落到谷底。
對於藥王來說，前期有多輝煌，後期就有多倉皇。
事實上，這種現象不僅僅存在於藥王的身上，也存在於重磅炸彈藥物身上，成為了創新藥行業共同的痛。
根據Evaluate Pharma預計，到2026年，專利懸崖將使全球 2260 億美元的藥物面臨銷售風險。
像輝瑞、諾華、禮來、百時美施貴寶等大藥企都面臨著陡峭的專利懸崖，都有著不小的坑需要填補。
然而，隨著創新藥低垂的果實被摘完，新的重磅炸彈藥物越來越少，填坑的難度卻在不斷上升。
根據安永對全球排名前25家藥企的分析表明，藥企過去五年新產品的銷售額與專利到期產品損失的銷售額的比率，從2020年的1.6倍，到2026年將下降到0.8倍。
這也意味著，部分藥企新上市的產品銷售額，或無法填補專利懸崖所帶來的損失。如何解決這一問題，顯然需要藥企們開動腦筋，去尋找答案。
